非小細胞肺がん：治療選択肢と専門医による診療

非小細胞肺がん（NSCLC）には腺がん、扁平上皮がん、およびより頻度の低い型が含まれます。治療は病期、正確な病理診断、遺伝子検査とPD-L1の結果、これまでに受けた治療によって決まります。新たに診断されたときと、治療後に進行したときとでは、検討すべき内容が異なります。

NSCLCが体の遠隔部位に転移していない場合、治癒を目指した治療がなお可能なことが多くあります。まず3つの問いから始めます。がんを完全に取り除けるか、体が手術に耐えられるか、薬物治療を手術の前と後どちらに行うかです。

非転移性は、必ずしも早期という意味ではありません。ステージI、II、IIIはいずれも遠隔転移のない状態でありえますが、胸部内の病変の広がりと治療計画は大きく異なることがあります。近くのリンパ節にがんがあることは、自動的にステージIVを意味するわけではありません。

報告書にステージIIAまたはIIBとあります。何を確認すべきですか

ステージIIAとIIBは、腫瘍の大きさ、周囲の構造物やリンパ節への進展によって決まります。ステージIIAは必ずしもリンパ節転移がない状態を意味しません。病期の分類は版によって変わっているため、「ステージII」という言葉だけではなく、T・N・Mの所見と病期分類の版をまとめて共有してください。

手術が可能な場合、なぜ先に薬物治療を行うのですか

切除可能なステージII NSCLCの一部の患者さんでは、手術前の化学療法と免疫療法の併用が治療計画に含まれることがあります。目に見えるがんと、存在する可能性のある微小な病変を治療し、再発リスクを下げることを目的とします。先に薬物治療を行うことは、手術を断念することではありません。予定されるサイクル数、画像検査を繰り返す時期、その後に手術をどう進めるかを確認してください。

他の患者さんでは先に手術を行い、手術後の病理結果に基づいて追加治療を決めることがあります。順序はリンパ節、腫瘍の広がり、バイオマーカー、その治療法の適格基準によって決まり、ステージIIという区分だけで決まるものではありません。

がんを切除したのに、なぜ追加治療が必要になるのですか

手術は目に見える病変を取り除きます。その後の薬物治療は再発リスクを下げることを目的とします。プラチナ製剤を含む化学療法、分子標的治療、免疫療法のどれが適切かは、リンパ節、手術断端、遺伝子検査の結果、回復状況、手術前に受けた治療によって変わります。これらは全員が順番に受けるべき決まった組み合わせではありません。

手術を受けられない場合、他に積極的な治療はありますか

あります。まず手術が適さない理由を明らかにし、そのうえで放射線治療と薬物治療の選択肢を比較します。

• リンパ節転移がなく比較的限局した腫瘍で、心臓や肺の状態から手術が難しい場合：体幹部定位放射線治療（SBRT/SABR）が選択肢となることがあります。
• リンパ節転移がある場合や治療範囲が広い場合：肺の腫瘤だけを治療するのではなく、適切な照射範囲と化学療法を併用すべきかをチームが評価する必要があります。
• 薬物治療を先にするか手術を先にするか迷う場合：呼吸器外科、腫瘍内科、放射線腫瘍科の合同検討によって、全体の順序を明確にできます。

ステージIII：病期区分だけでなく手術の可否が重要です

ステージIIIは局所進行がんです。リンパ節転移の位置と広がり、腫瘍の解剖学的な状況、全身状態によって、手術を集学的な治療計画の一部にできるかが決まります。ステージIIIBはステージIVとは異なります。開始前に、集学的診療（多診療科による検討）で治療の目的と順序を明確にする必要があります。

切除不能なステージIII

耐容可能な患者さんでは、根治的化学放射線療法と、それに続く適切な地固め療法の適否が検討されることが多くあります。ここでもバイオマーカーが重要です。米国におけるosimertinibの承認表示には、プラチナ製剤を含む化学放射線療法の施行中または施行後に進行していない、EGFRエクソン19欠失またはL858Rを有する切除不能ステージIIIの病変が含まれます。これは術後補助治療や転移性病変の一次治療とは異なります。

ステージIV：病期だけでなく、がんの性質に治療を合わせます

ステージIVの治療は通常、がんの制御と生活の質の維持を目的とします。治療標的となる遺伝子変化があれば、分子標的治療の道が開けることがあります。そうでない場合は、組織型、PD-L1、健康状態、禁忌によって免疫療法と化学療法の計画を決めます。脳転移、疼痛、少数の進行病変がある場合は、全身治療と並行して局所治療が必要になることがあります。

腺がんと扁平上皮がんはいずれもNSCLCの一種です。非扁平上皮とは扁平上皮がん以外の型を指し、腺がんはこのグループに含まれます。グレード2は、顕微鏡で見た細胞の異型の程度を表します。これは、がんがどこまで広がったかを表すステージIIとは異なります。

免疫組織化学は腫瘍の分類やPD-L1などのタンパク質の評価に役立ちます。網羅的な遺伝子パネル検査は遺伝子変化を調べます。これらは異なる問いに答える検査です。「遺伝子陽性」「免疫陽性」とだけ書かれた連絡ではなく、報告書全体を保管してください。

変化の種類を正確に一致させます

治療に関係する所見には、EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、BRAF、KRAS、HER2/ERBB2、NTRKなどが含まれます。遺伝子変異、融合、エクソンスキッピング、増幅、タンパク質の過剰発現は、互いに置き換えられるものではありません。たとえばEGFRエクソン19欠失やL858Rは、すべてのEGFRエクソン20挿入と同等に扱うことはできません。状況に応じて、網羅的なパネル検査は単一遺伝子検査の繰り返しを避ける助けになります。

血液検査が陰性でも結論は出ないことがあります

血漿検査では、新たな組織採取を行わずに腫瘍由来のDNAを検出できることがありますが、血液中にDNAをほとんど放出しないがんもあります。そのため陰性の結果は、実施可能かつ臨床的に有用であれば組織検査が必要になることを意味します。検体、腫瘍含有率、検査の対象範囲、融合遺伝子の検出が含まれているかどうかが、結果の解釈に影響します。

PD-L1は文脈とあわせて評価します

PD-L1は免疫療法の方針を選ぶ助けになりますが、奏効を保証するものではありません。治療標的となるドライバー変化がある進行例では、PD-L1が高値であっても、適合する分子標的治療が優先されることがあります。臨床的に待つことが安全な場合は、治療開始前にチームが重要な遺伝子検査の結果を確認すべきです。

扁平上皮肺がんはNSCLCの一種です。早期の病変では手術や放射線治療が選択肢となることがあり、進行した病変では一部の患者さんに免疫療法、化学療法、その他の選択肢を用いることがあります。実際の違いは、どの薬が適しているか、どの検査が治療計画を変えうるか、体が何に耐えられるかという点にあります。

治療前にどの結果を確認すべきですか

これらの所見は合わせて検討する必要があります。1つの陽性結果だけで薬が決まるわけではありません。

進行した扁平上皮肺がんは免疫療法で治療できますか

はい。化学療法と併用するかどうかは状況によって決まります。たとえば、米国における現在のpembrolizumabの承認表示には、転移性扁平上皮NSCLCに対するcarboplatinとpaclitaxelまたはnab-paclitaxelとの併用による一次治療が含まれます。この併用の適応では、PD-L1陽性の結果は必要とされません。

適格な患者さんの中には、薬剤の基準、遺伝子検査の結果、症状、がんの増大の速さに応じて、免疫療法を単独で検討できる場合もあります。PD-L1が高いことが、単剤治療が最善であることを自動的に意味するわけではありません。併用療法では、血球減少、神経障害、免疫関連の炎症などのリスクを天秤にかける必要があります。

なぜ腺がんと同じ薬のリストを使わないのですか

• pemetrexed：非扁平上皮NSCLCでよく用いられますが、米国の承認表示では扁平上皮NSCLCには適応がないことが明記されています。
• bevacizumab：扁平上皮肺がんでは重篤な肺出血のリスクが高いため、この治療法は一般に用いられません。ただし、血管の成長に作用するすべての薬に同じ制限があるわけではありません。
• 分子標的薬：特定の治療標的となる遺伝子変化が必要で、その薬の対象患者層と治療の場面に適合している必要があります。「どちらも肺がん」「標的が同じ」というだけでは十分ではありません。

化学療法や免疫療法の後にがんが増大した場合はどうなりますか

一部の患者さんでは、docetaxelなどの以降の治療、適格な分子標的治療、臨床試験の可否を検討できます。免疫チェックポイント阻害薬で進行した後に、同種の別の薬に切り替えることが、既定の有効な次の手段になるわけではありません。次の節では、進行部位、これまでの治療効果、検査結果が、局所治療や全身治療の変更をどう導くかを説明します。

まず、何が変わったのかを確認します。1か所での増大、新たな脳病変、広範な進行は、それぞれ異なるパターンです。治療の遵守状況、休薬、これまでの治療効果、副作用を確認します。結果が診療を変えうる場合は、新たな生検や遺伝子検査によって、耐性や組織型の変化（小細胞がんへの転化を含む）が明らかになることがあります。

特定の耐性機序に対する活性が高い薬、有用な全身治療を継続しながら行う局所治療、化学療法、臨床試験が、それぞれの状況で検討されることがあります。同じ遺伝子に言及しているという理由だけで、新しい分子標的薬が適していると決めつけないでください。

Tagrisso（osimertinib）が効かなくなったらどうなりますか

次の手段は、がんが進行した部位、耐性の検査結果、これまでの治療によって決まり、全員に共通する単一の代替薬はありません。元のEGFR検査報告書、osimertinibを含む治療記録、比較用の画像を持参してください。組織検査や血液検査が診療を変えるかをチームが評価できます。血液検査が陰性でも、治療標的となる耐性変化が必ずしも除外されるわけではありません。

治療歴と照らして選択肢を比較します

• 限られた部位での進行と広範な進行では、局所治療と全身治療の評価が異なります。
• 治療可能な耐性の所見や組織型の変化は計画を変えることがあり、元のEGFR陽性という結果だけでは十分ではありません。
• 現在の状況で確立された選択肢と臨床試験を比較します。これまでのプラチナ製剤による化学療法、脳転移に関する基準、実際のアクセス（入手可能性）も含めて検討します。

zidesamtinib：どのような人に適した選択肢か

zidesamtinibは、ROS1阻害薬による治療歴のある、局所進行または転移性のROS1陽性NSCLCの成人に対する米国の承認された選択肢です。この治療歴が重要であり、すべてのROS1陽性がんに対する一律の一次治療として推奨されるものではありません。選択にあたっては、以前の薬剤、進行のパターン、脳転移の有無を検討し、神経系への影響、心調律の変化、肺毒性のモニタリングも行います。

ivonescimab：PD-1／VEGF二重特異性抗体

ivonescimabは、免疫抑制と血管シグナルに作用します。肺がんにおけるエビデンスは複数の状況に及び、EGFRを標的とする治療後の併用療法や、選択された一次治療の集団が含まれます。これらは異なる治療法であり、対象となる患者層も異なります。EGFR/ALKとPD-L1の正確な結果、腺がんか扁平上皮がんかという組織型、これまでの薬剤、出血リスク、その他の禁忌を確認してください。薬剤ガイドでは、エビデンス、承認、実際のアクセス（入手可能性）、費用を分けて説明しています。

SKB264／sac-TMT：TROP2抗体薬物複合体

OptiTROP-Lung04 第III相試験には、EGFR-TKI治療での進行後に、EGFR遺伝子変異を有する進行非扁平上皮NSCLCと診断された376例が登録されました。無増悪生存期間の中央値は、sac-TMTで8.3か月、プラチナ製剤を含む化学療法で4.3か月でした。治療関連の有害事象（グレード3以上）は58.0%対53.8%でした。これらの結果はその試験集団に関するものであり、適否はこれまでの治療、健康状態、現在の承認された適応によって決まります。sac-TMTはsacituzumab govitecanとは異なる薬剤です。

Chironaは、関連する治療機会を専門医による評価につなぎ、治療の場所、アクセス（入手可能性）の要件、費用の目安、想定される滞在期間を調整します。上記の薬剤は互いに置き換え可能なものではなく、異なる試験の数値を比較して順位づけすることはできません。

HER2遺伝子変異を有する病変

HER2を標的とする選択肢は進化しています。米国における現在のsevabertinibの適応は、承認された検査で検出されたHER2チロシンキナーゼ領域の活性化変異を有する、局所進行または転移性の非扁平上皮NSCLCの成人が対象です。これは迅速承認であり、利益を確認する試験が求められています。あらゆるHER2染色結果に対する適応ではありません。下痢、肝障害、肺の炎症、心臓への影響は、処方時に検討される安全性上の問題です。

臨床試験

臨床試験では、耐性に特化した薬剤、抗体薬物複合体、新しい免疫療法などが検討されることがあります。正確な遺伝子変化、これまでの治療、許容される脳転移の状態を照合し、対照群と通院負担を確認します。初期段階の細胞治療やゲノム編集の研究は、確立された日常的なNSCLC診療ではありません。登録された研究や海外での承認だけでは、その地域でのアクセス（入手可能性）が確認されたことにはなりません。

Shanghai Chest Hospital · 上海、中国

呼吸器外科、肺腫瘍内科、胸部放射線治療が確立された専門領域です。手術と手術以外の計画を比較するときや、局所治療を全身薬物治療とどう組み合わせるかを相談するときに、この幅広さが役立ちます。

Shanghai Pulmonary Hospital · 上海、中国

呼吸器外科と精密腫瘍内科のチームを擁する、肺に特化したセンターです。遺伝子検査に基づく治療、前治療後の進行、基礎にある肺疾患の影響は、専門家による評価で相談する価値のある論点です。

Fudan University Shanghai Cancer Center · 上海、中国

肺がんの手術、病理診断、画像検査、放射線治療の各部門が、診療科を横断した評価を支えています。病理標本の見直し、手術の選択肢、集学的治療の順序を合わせて検討する必要がある場合に適したチームです。

MD Anderson Cancer Center · ヒューストン、米国

肺がんプログラムでは、手術、放射線治療、薬物治療を個別化した計画にまとめ、遺伝子検査と臨床研究も組み合わせています。複数の治療方針を比較する場合や、前治療後に臨床試験の評価を求める場合に適しています。

Memorial Sloan Kettering Cancer Center · ニューヨーク、米国

肺がんチームは腫瘍の遺伝子検査を分子標的治療に活かし、外科・放射線・内科の専門性を組み合わせています。遺伝子検査の結果を利用可能な治療につなげる必要がある場合や、局所治療と全身治療を比較する場合の評価に役立ちます。

検査では、診断、進展範囲、治療選択に必要な関連情報を十分に明らかにする必要があります。腫瘍の位置に応じて、気管支鏡、EBUSガイド下のリンパ節生検、CTガイド下の針生検、その他アクセス可能な病変からの採取を行います。PET-CTの異常は組織での確認が必要なことがあり、炎症もPETで集積を示すことがあります。

現在の肺がんのTNM病期分類は第9版の枠組みを用います。実際のT・N・Mの所見と、報告書が用いた版を記録します。適切な病期分類や症状がある状況では、脳の画像検査が重要です。肺機能と心機能の評価は、がんの病期とは別に、治療への耐容性を判断する助けになります。

治療中に新たに生じた咳、発熱、息苦しさは、感染、がん、治療に伴う間質性肺炎などを反映することがあり、速やかに評価する必要があります。分子標的薬には特有の相互作用とモニタリングの要件もあります。経口の治療は、リスクのない治療という意味ではありません。処方薬、サプリメント、市販薬をすべて持参して、服薬内容の確認を受けてください。

フォローアップでは、画像検査の予定時期、早期受診のきっかけとなる症状、連絡先を明確にします。リハビリテーション、栄養、禁煙支援、緩和ケアは、活動性と快適さの維持に役立ちます。生存期間の推定値は、病期、遺伝子検査の結果、治療の時代、個人の健康状態とあわせて解釈すべきものであり、自分自身の期限として扱うべきではありません。

画像検査では、症状が現れる前に腫瘍が見つかることがあります。持続する咳、痰に血が混じる、胸部の不快感、息切れ、原因不明の体重減少は評価が必要です。突然の高度な息苦しさ、多量の出血、けいれん、新たな手足の脱力は緊急の対応が必要です。治療可能な合併症が原因である可能性があるためです。

病理診断報告書、遺伝子検査とPD-L1の結果、最近の画像とその報告書、治療名・日付・効果をまとめた一覧から始めます。記録が不完全な場合は、お持ちの資料と、最も答えを得たい疑問をお送りください。病院での評価の前に、不足している情報の整理をお手伝いします。

• 病理診断は十分に具体的か、重要な検査に足りる検体があるか。
• 治療計画を変えうるリンパ節や脳の所見を含め、病期分類は完了しているか。
• この薬を裏づける遺伝子検査の結果はどれか、同じ状況に合う代替の選択肢は何か。
• 治療が効かなくなった場合、組織の再評価や耐性検査は次の判断を変えるか。
• 肺の症状、副作用、渡航、フォローアップをどのように管理するか。