神経内分泌腫瘍

神経内分泌腫瘍はさまざまな臓器に発生し、消化管、膵、肺がよくみられます。本ガイドは高分化型の神経内分泌腫瘍（NET）を対象としています。小細胞型や大細胞型を含む低分化型の神経内分泌がん（NEC）は別のカテゴリーです。悪性度が3であるという診断だけでは、NEC とは確定しません。

消化管 NET の悪性度分類では、Ki-67 と核分裂像を用います。Ki-67 指数は G1 で3%未満、G2 で3–20%、G3 で20%超とされ、核分裂数と形態とあわせて解釈します。指標が一致しない場合は、より高い増殖能の悪性度が重視されます。肺のカルチノイドは核分裂と壊死を中心とした部位別の基準を用いるため、消化管の Ki-67 の区分をそのまま当てはめるべきではありません。

悪性度はステージとは異なります。低悪性度の腫瘍でも転移することがあり、より高悪性度の病変でも限局していることがあります。古い小さな生検では急速に変化する病状を説明できなくなった場合は、専門家による見直しや、進行部位の再生検によって、腫瘍の生物学的性質が変化したかを明らかにできることがあります。

病理で低分化型 NEC と示されている場合は、専用のガイドを用いて治療の検討を組み立ててください。

NET のなかには機能を持たないもの（非機能性）があります。はっきりしたホルモン症候群を起こさない一方で、増大や転移は起こりえます。逆に、腫瘍の大きさに比べて不釣り合いな問題を引き起こすホルモンを産生するものもあります。膵の例としては、インスリンに関連する低血糖やガストリンに関連する酸分泌の病気があります。カルチノイド症候群では顔面紅潮や分泌性の下痢が起こることがありますが、これらの症状には他にも多くの原因があります。

検査は、あらゆるホルモンを無差別に測定するのではなく、臨床症候群に沿って選びます。クロモグラニン A 単独では NET を確定できず、進行を確実に示すこともできません。プロトンポンプ阻害薬などの薬剤や他の病状が結果に影響することがあります。状況に応じて、チームは特定のホルモン検査、セロトニン関連マーカー、心臓の評価を用いることがあります。

造影 CT または MRI では、解剖学的な位置と病変の広がりを把握できます。肝臓の MRI は、肝内の小さな病変の評価に役立つことがあります。ソマトスタチン受容体（SSTR）PET は、適切な受容体標的トレーサーを用いることで受容体を発現する病変を同定し、PRRT の適否の評価に役立ちます。これは解剖学的な画像や病理を置き換えるものではなく、補完するものです。

FDG PET は、病変の悪性度が高い場合、増大が速い場合、受容体画像と一致しない場合に、情報を追加できます。受容体陽性の病変と、急速に増大する受容体陰性の病変が併存する場合は、すべてが受容体陽性の病変とは異なる治療上の課題になります。すべてを同じ治療で対応する前に、不一致の部位の生検が必要になることがあります。

病変が限局して完全に切除できる場合、手術は長期的な制御と治癒の可能性をもたらすことがあります。小さな直腸 NET、腸間膜浸潤を伴う小腸原発、膵 NET、肺のカルチノイドでは手術の内容が異なります。表在性の一部の消化管病変は内視鏡的に切除できることがあり、それ以外は通常の手術とリンパ節の評価が必要です。

小型で無症状の非機能性膵 NET の一部は、専門家の評価の後、経過観察が可能です。腫瘍の大きさだけでは不十分で、増大、悪性度、膵管の変化、部位、遺伝性症候群、手術による影響が重要です。経過観察は、画像検査と介入の基準を伴う積極的な計画です。高分化型の膵 NET を完全に切除した後、定型的な術後の薬物治療には確立した利益はありません。

ランレオチドやオクトレオチドなどの長時間作用型ソマトスタチンアナログは、適切な高分化型 NET においてホルモン症状をコントロールし、増大を遅らせる助けとなることがあります。CLARINET 試験は、対象となった膵・消化管 NET の集団において、ランレオチドの抗増殖効果を示しました。これらの薬剤はしばしば病変を安定させますが大きく縮小させるものではないため、急速に危険となる腫瘤には別の方針が必要になることがあります。

治療を行っても下痢が続く場合は、コントロール不良のカルチノイド症候群だけでなく、他の原因も評価する必要があります。テロトリスタットは、ソマトスタチンアナログと併用して、難治性のカルチノイド症候群による下痢がある一部の患者さんに役立つことがあります。カルチノイド心疾患には専用の経過観察と管理が必要です。手術、麻酔、侵襲的な処置の前に、ホルモン症状があることをチームに伝え、クリーゼへの対応計画を準備しておきましょう。

ペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）は、受容体に結合する薬剤を介して放射線を届ける治療です。ルテチウム-177 ドタテートは、成人および12歳以上の小児の SSTR 陽性の消化管・膵 NET に対して、米国での適応を持っています。この適応は、すべての肺 NET やすべての高悪性度の神経内分泌がんに自動的に承認されているという意味ではありません。

評価では、関連する病変における受容体の取り込み、血算、腎機能と肝機能、これまでの治療、放射線防護の指示に従えるかどうかを確認します。治療には、腎保護のためのアミノ酸輸液と、ソマトスタチンアナログの投与時期の調整が含まれます。リスクには、骨髄抑制、腎障害、まれな遅発性の血液疾患などがあります。機能性腫瘍では、ホルモンクリーゼへの注意も必要になることがあります。

NETTER-2 試験は、増殖能が高い新規診断の進行期・受容体陽性の消化管 NET に対して、ルテチウム-177 ドタテートをより早い段階で検討することを支持しています。対象には Ki-67 が10%から55%の症例が含まれていました。無増悪生存期間は、高用量オクトレオチドと比べて改善しました。ただし PRRT と CAPTEM や他のすべての治療を比較したものではなく、その結果をすべての G1 腫瘍や低分化型 NEC に当てはめるべきではありません。

2026年の COMPETE 試験は、別の放射性医薬品であるルテチウム-177 エドトレオチド（ITM-11）を、進行性の G1–G2 消化管・膵 NET においてエベロリムスと比較し、無増悪生存期間の利益を示しました。これはドタテートとは同じ製品ではありません。2026年8月、開発企業は製造と査察に関する FDA の完全回答書（CRL）を公表しました。試験が良好だったことは、その薬が承認され、日常的に入手できることを意味するものではありません。

エベロリムスは、膵 NET や非機能性の消化管・肺 NET など、一部の進行 NET の選択肢です。スニチニブは膵 NET において確立した役割があります。これらはすべての神経内分泌腫瘍に互換的に使える承認ではありません。治療の選択では、増大の速さ、ホルモン症候群、縮小の必要性、糖尿病、血圧、その他の健康状態を考慮します。

2025年3月、FDA は、治療歴があり、切除不能な局所進行または転移性の高分化型の膵 NET および膵外 NET に対して、成人および12歳以上の小児にcabozantinibを承認しました。CABINET 試験は、両群で無増悪生存期間の延長を示しました。この承認は、cabozantinibがすべての NET の一次治療であることを示すものではありません。高血圧、下痢、疲労などの有害事象には、モニタリングと用量調整が必要になることがあります。

化学療法は、意味のある縮小やより速やかな病勢制御が必要な場合に、特に膵 NET で検討されます。無作為化第II相試験 E2211 では、対象となった膵 NET の集団において、capecitabineとテモゾロミドの併用（CAPTEM）がテモゾロミド単剤より無増悪生存期間を改善しました。全生存期間の利益は示されていません。このエビデンスによって、CAPTEM がすべての小腸 NET や肺 NET の標準になるわけではありません。

高分化型の G3 NET では、原発部位、Ki-67、受容体の発現、進行の速さに応じて、選択された化学療法レジメン、PRRT、その他の選択肢を検討することがあります。低分化型 NEC と同じように扱うと、重要な違いを見落とすことがあります。逆に、急速に進行する受容体陰性の腫瘍では、病変をカバーできる可能性が低い受容体標的戦略を待つべきではありません。

肝臓に病変が主体となる一部の患者さんでは、手術、焼灼、肝動脈を介する治療が役立つことがあります。特に、ホルモン症状や、限られた範囲の危険な腫瘍量が主な問題である場合に検討されます。判断は、病変の分布、肝予備能、肝外病変、これまでの治療、意味のある制御が可能かどうかによって変わります。肝病変があるというだけでは、最適な処置を1つに決めることはできません。

局所的な処置と全身治療は、その後の PRRT や肝機能への影響も含めて、まとめて計画する必要があります。小腸 NET は、腫瘍の増大が比較的ゆっくりであっても、腸閉塞や腸間膜線維症を起こすことがあります。腹痛が続く場合、嘔吐がある場合、排便の症状が急に変化した場合は、次の定期検査を待たずに評価が必要です。

フォローアップは、部位、悪性度、切除の状況、腫瘍量、症状、治療に合わせて個別に組み立てます。画像検査で病変を評価し、血液検査と症状の確認で治療の効果とホルモン活性を評価します。NET のなかには晩期に再発するものがあるため、早期の検査で問題がなくてもフォローアップが自動的に終わるわけではありません。栄養、膵酵素の不足、血糖の変化、心臓の問題には積極的な管理が必要になることがあります。

分化度、Ki-67、核分裂数を記載した病理報告の全体、手術や内視鏡の報告書、実施した場合は CT/MRI と受容体 PET・FDG PET の元画像、ホルモンの結果、薬剤・反応・有害事象の時系列をご用意ください。役立つ質問は次のとおりです。どの病変が判断を左右しているのか、重要な病変がすべて受容体を発現しているのか、目の前の目的は症状のコントロールか縮小か、この治療の後にどのような選択肢が残るのか。