メラノーマ（悪性黒色腫）

メラノーマは色素を産生する細胞のがんです。多くは皮膚から発生しますが、末端部メラノーマは手掌、足底、爪部に、粘膜メラノーマは体内の粘膜組織に、ぶどう膜メラノーマは眼に生じることがあります。ピンク色や色素のない病変もメラノーマである可能性があります。気になる変化は、写真だけで診断するのではなく、診察による評価が必要です。

皮膚メラノーマが疑われる場合、最初の生検では浸潤と深さを確実に評価できる必要があります。可能であれば全層切除が望まれます。大きな病変や処置が難しい部位では、計画的な部分生検が必要になることがあります。ぶどう膜メラノーマは異なり、眼科の専門的な診察と画像検査で診断が確定することが多く、組織採取は不確実な場合や予後を調べる目的で選択的に行われます。

皮膚メラノーマでは、Breslow厚、潰瘍形成、切除断端、衛星病変の有無が病理診断の重要な情報です。病期は所属リンパ節と遠隔転移も考慮して決まります。最初の皮膚生検だけで決めた病期は、センチネルリンパ節の評価やその他の検査の後に変わる可能性があります。

画像検査は、すべての早期病変に一律に同じ内容を行うのではなく、リスクと症状に応じて選びます。より高リスクの場合や進行期では、全身の画像検査と脳MRIが治療計画に影響することがあります。分子標的治療が現実的な選択肢となる場合は、BRAF V600の検査が重要です。V600Eのみを調べる検査で陰性だった場合は、より広い範囲の検査が必要になることがあります。その他の検査は、サブタイプと臨床的な疑問に応じて選びます。

広範局所切除では、生検部位と適切な周囲のマージンを含めて切除します。マージンは腫瘍の性状と解剖に依存します。センチネルリンパ節生検は、臨床的に正常なリンパ節に顕微鏡的な転移がないかを調べる検査です。これは病期分類のための手技であり、所属リンパ節をすべて郭清する手術とは異なります。

ESMOは、0.8–1.0 mmの腫瘍や、より薄く潰瘍を伴う腫瘍ではセンチネルリンパ節生検について検討することを推奨し、臨床的にリンパ節が陰性であれば1.0 mmを超える場合に概ね推奨しています。個々のリスクと地域のガイドラインが重要です。センチネルリンパ節が陽性でも、ただちに追加郭清が必要になるわけではありません。信頼できるフォローアップが可能であれば、超音波による経過観察が適切なことがよくあります。

ステージIIB〜IIC、または選択されたステージIIIのメラノーマで手術が完了した後、抗PD-1薬による術後補助療法は再発リスクを下げる可能性があります。検討には、もともとのリスク、期待される効果、重篤または永続的な免疫関連の影響が起こりうることを含めるべきです。ステージIIB〜IICでは、無再発の利益を、確立された成熟した全生存の利益として示すべきではありません。

臨床的に明らかなリンパ節病変を伴う切除可能な病変では、術前の免疫療法が治療の流れを改善する可能性があります。NADINA試験では、術前のipilimumabとnivolumab、および奏効に応じた術後治療が、手術後にnivolumabを行う場合よりも無イベント生存を改善しました。S1801試験は、適格な集団において周術期のpembrolizumab戦略を支持しています。これらの結果は、すべての小さな原発メラノーマに術前の薬物療法を行う理由にはなりません。

治療を始める前に、外科と内科のチームが順序について合意しておくべきです。病理学的奏効がその後の治療にどう影響するかも含めます。ガイドラインでの推奨、薬剤の添付文書の記載、保険給付はそれぞれ別の論点です。BRAF変異を伴う病変では、術後補助のBRAF–MEK併用療法も検討されます。その際は、すべてのBRAF変化を同じものとして扱うのではなく、正確な変異に注意します。

全身治療の選択肢には、抗PD-1薬、nivolumabとipilimumab、適切かつ入手可能な場合はnivolumabとrelatlimabの併用があります。併用療法は特定の状況で疾患コントロールを改善することがありますが、毒性とのトレードオフがあります。選択では、進行の速さ、腫瘍量、これまでの治療、自己免疫疾患、患者さんが重視する点を考慮します。

BRAF V600の変化があれば、BRAF–MEK阻害薬の併用が選択肢になりえます。DREAMseqでは、研究対象となった全身状態の良い未治療の集団において、nivolumab–ipilimumabから開始する方が、dabrafenib–trametinibから開始するよりも生存が良好でした。急速に切迫した病態、禁忌、個々の状況は依然として重要であり、変異があるというだけで分子標的治療を必ず先に行わなければならないわけではありません。

脳転移では、局所制御と全身制御を組み合わせた計画が必要です。大きさ、症状、出血リスク、ステロイドの必要性、脳以外の病変が、手術、定位放射線治療、薬物治療の選択に影響します。新たなけいれん、脱力、重篤な神経症状が現れた場合は、速やかに診察を受ける必要があります。

nivolumab–ipilimumabは、未治療で無症状の脳転移を持つ選択された患者さんにおいて頭蓋内での効果が示されています。そのエビデンスは、高用量ステロイドや緊急の減圧を必要とする患者さんでも同じ結果になると想定すべきではありません。1か所または少数の部位だけが進行し、ほかが制御されている場合は、有効な全身治療の選択肢をすべて自動的に放棄するのではなく、局所治療を検討することがあります。

米国では、lifileucel（Amtagvi）が、抗PD-1薬による治療歴があり、BRAF V600陽性の場合はBRAF阻害薬（MEK阻害薬の併用の有無を問わない）による治療歴がある成人の切除不能または転移性メラノーマに対して迅速承認されています。切除した腫瘍組織から患者さんの腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を増やして用います。CAR-T細胞療法ではなく、通常の採血と点滴という単純なものではありません。

治療は、腫瘍の採取、製造、リンパ球除去治療、その後のIL-2による支持で構成されます。重篤な血球減少、感染、臓器障害、治療関連死が起こりうるため、経験のある入院施設が必要です。製造を待つ間の病勢の速さと全身状態も、適格性の判断に含まれます。

Tudriqev（vusolimogene oderparepvec-wtpg）は別の腫瘍溶解性ウイルス療法で、米国ではPD-1薬を含む治療後に進行した切除不能な進行期皮膚メラノーマの成人に対して、nivolumabとの併用で承認されています。静脈内ではなく、適した腫瘍に注射します。その迅速承認は奏効と奏効期間に基づくもので、確認的な利益はなお必要です。

ウイルス療法では、注射可能な病変の評価と、ヘルペス感染、注射に伴う合併症、周囲の人への曝露への注意が必要です。どちらの選択肢も万能の救援治療として説明すべきではなく、米国での承認がすべての国での承認や入手可能性を意味するものではありません。

末端部メラノーマは手掌、足底、爪部に生じます。粘膜メラノーマは頭頸部、肛門直腸、生殖器に生じることがあります。その生物学的性状と遺伝子変異のパターンは、日光と関連する一般的な皮膚メラノーマとは異なります。特に切除が歩行、排泄の制御その他の機能に影響しうる部位では、専門医による病理診断の確認と部位に応じた手術計画が重要です。

免疫療法はなお用いられることがありますが、奏効の見込みは該当するサブタイプに基づいて判断すべきです。遺伝子検査により、BRAFや、治療標的となりうる一部のKIT変化を同定できます。KITタンパクの染色や増幅だけでは、検出感度の高い方法で確認した活性化変異と同じには扱えません。まれなサブタイプに対する多くの併用療法のエビデンスは限られているため、適切な臨床試験が有意義な選択肢となります。

限局したぶどう膜メラノーマは、大きさ、位置、視機能の見込みに応じて、小線源治療（プラーク照射）、陽子線治療、手術で対応することがあります。その分子生物学的性状は皮膚メラノーマと異なり、経過観察では特に肝臓に注意を払うことがよくあります。分子予後の結果はリスクを推定するものであり、それ自体が有効な術後補助薬を示すものではありません。

切除不能または転移性の病変では、適格なHLA-A*02:01陽性の成人にとってtebentafuspは重要な選択肢です。これには一般的ながん遺伝子パネル検査ではなく、HLA検査が必要であり、治療ではサイトカイン放出症候群やその他の反応の監視を行います。皮膚メラノーマの免疫療法の結果が、そのままぶどう膜メラノーマにも当てはまると想定すべきではありません。

肝臓に主な病変がある一部の症例では、肝臓を標的とした治療を検討することもあります。米国でのHepzato Kitの適応には具体的な限界があります。すなわち、肝臓の半分未満にとどまる切除不能な肝転移があり、肝外病変がないか、治療可能な特定の肝外部位のみであることです。通常の静脈内化学療法の代わりではなく、出血、肝障害、重篤な骨髄抑制のリスクを伴う専門的な手技が必要です。

免疫療法は、治療終了後も含めて、腸、肺、肝臓、内分泌腺などの臓器に炎症を起こすことがあります。続く下痢、息切れ、著しい脱力、強い頭痛その他の新たな症状は、速やかに医療者に伝える必要があります。ホルモンの異常には長期の補充が必要になるものがあります。ほかの医療者を受診する際は、治療の記録を持参してください。

フォローアップは、病期、再発リスク、受けた治療に合わせて調整します。皮膚と関連するリンパ節の診察を含め、必要に応じて画像検査を行います。爪や足底も含め、新たな病変や変化する病変がないか確認し、紫外線対策を行います。フォローアップは、手術からの回復、むくみ、不安、繰り返す治療の実際的な影響への支援にもなります。

病理診断の原本報告書とプレパラート、原発部位の詳細、センチネルリンパ節またはリンパ節手術の結果、BRAFその他の分子検査の結果、現在の全身と脳の画像検査、最良の奏効と各治療を中止した理由が分かる治療の経過表を用意してください。自己免疫疾患、臓器移植、ステロイドの使用、これまでの重篤な免疫関連毒性も含めます。

目の前の目的が治癒なのか、再発予防なのか、症状の速やかな緩和なのか、より長い制御なのか。治療を手術より先に行うべきか。この選択肢がうまくいかない場合に何が残るのか。こうした点を確認してください。細胞療法やウイルス療法では、渡航を計画する前に、正確な適格基準、準備にかかる時間、施設の要件、現地での入手可能性を確認しておきます。