الميلانوما

الميلانوما سرطان ينشأ في الخلايا المنتجة للصباغ (الورم الميلاني). تبدأ معظم الحالات في الجلد، لكن الميلانوما الراحية الأخمصية قد تنشأ في راحتي اليدين أو أخمصي القدمين أو وحدات الأظافر، والميلانوما المخاطية في الأنسجة المبطِّنة الداخلية، والميلانوما العنبية في العين. وقد تكون الآفة الوردية أو عديمة الصباغ ميلانوما أيضاً. وتحتاج التغيّرات المثيرة للشك إلى تقييم سريري، لا إلى تشخيص من صورة فوتوغرافية وحدها.

في الميلانوما الجلدية المشتبه فيها، ينبغي أن تسمح الخزعة الأولية بتقييم موثوق للغزو والعمق؛ ويُفضَّل الاستئصال بكامل السماكة عندما يكون ذلك عملياً. وقد تحتاج الآفات الكبيرة أو المواضع الصعبة إلى خزعة جزئية مخطَّط لها. أما الميلانوما العنبية فمختلفة: فالفحص العيني التخصصي والتصوير الطبي يرسّخان التشخيص غالباً، ويُستخدم أخذ عيّنات نسيجية بشكل انتقائي عند عدم اليقين أو لاختبارات إنذارية.

في الميلانوما الجلدية، تشمل تفاصيل علم الأمراض المهمة سماكة Breslow، والتقرّح، والهوامش، ووجود النقائل الساتلية من عدمه. كما تراعي المرحلة العقد اللمفية الإقليمية والانتشار البعيد. وقد تتغيّر المرحلة المستندة إلى أول خزعة جلدية وحدها بعد تقييم العقدة الحارسة أو فحوص أخرى.

يُختار التصوير الطبي بحسب الخطر والأعراض، لا بطلب الفحوص ذاتها لكل آفة مبكرة. وفي المرض الأعلى خطراً أو المتقدم، قد يؤثر تصوير الجسم والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) للدماغ في تخطيط العلاج. ويكتسب فحص BRAF V600 أهمية عندما يكون العلاج الموجَّه خياراً واقعياً؛ وقد يستلزم فحص V600E السلبي وحده إجراء فحوص أوسع. أما الفحوص الأخرى فتُختار بحسب النمط الفرعي والسؤال السريري.

يزيل الاستئصال الواسع للموضع موضع الخزعة وهامشاً مناسباً حوله. ويعتمد الهامش على سمات الورم والتشريح. وتبحث خزعة العقدة اللمفية الحارسة عن انتشار مجهري في عقد سليمة سريرياً؛ وهي إجراء تصنيف مرحلي، وليست العملية نفسها التي تُستأصل فيها كل العقد الإقليمية.

توصي ESMO بمناقشة خزعة العقدة الحارسة في الأورام بقياس 0.8–1.0 mm أو الأورام المتقرّحة الأرقّ، وتوصي بها عموماً فوق 1.0 mm عندما تكون العقد سلبية سريرياً. ويهمّ الخطر الفردي والتوصيات المحلية. ولا تستلزم العقدة الحارسة الإيجابية تلقائياً الاستئصال التكميلي: فكثيراً ما تكون المراقبة بالموجات فوق الصوتية مناسبة عندما تكون المتابعة الموثوقة ممكنة.

بعد الجراحة الكاملة في الميلانوما من المرحلة IIB–IIC أو في حالات مختارة من المرحلة III، يمكن أن يقلّل العلاج المساعد المضاد لـ PD-1 خطر النكس. وينبغي أن تشمل المناقشة الخطر الأساسي، والفائدة المتوقعة، واحتمال حدوث آثار مناعية خطيرة أو دائمة. وفي المرحلة IIB–IIC، لا ينبغي تقديم الفائدة على البقاء دون نكس على أنها فائدة ناضجة مثبتة على البقاء الكلي.

في المرض القابل للاستئصال مع إصابة عقدية ظاهرة سريرياً، قد يحسّن العلاج المناعي المساعد القبلي مسار العلاج. أظهرت NADINA بقاءً دون أحداث أفضل مع ipilimumab قبل الجراحة مع nivolumab وعلاج بعد الجراحة مُعدَّل وفق الاستجابة، مقارنةً بالجراحة متبوعةً بـ nivolumab. وتدعم S1801 استراتيجية pembrolizumab في الفترة المحيطة بالجراحة ضمن الفئة المؤهلة التي شملتها. وهذه النتائج ليست سبباً لإعطاء أدوية قبل الجراحة لكل ميلانوما أولية صغيرة.

ينبغي أن يتفق الفريقان الجراحي والطبي على التسلسل قبل بدء العلاج، بما في ذلك كيف ستؤثر الاستجابة النسيجية المرضية في العلاج اللاحق. ودعم الدليل الإرشادي، ونشرة الدواء، والتغطية المالية مسائل منفصلة. وفي المرض ذي طفرة BRAF، يمكن أيضاً مناقشة تركيب مساعد من BRAF–MEK، مع الانتباه إلى المتغيّر الدقيق بدلاً من معاملة كل تغيّر في BRAF على أنه مكافئ.

تشمل الخيارات الجهازية العلاج المضاد لـ PD-1، وnivolumab مع ipilimumab، وnivolumab مع relatlimab حيث يكون ذلك مناسباً ومتوفّراً. ويمكن أن يحسّن العلاج المركّب ضبط المرض في حالات مختارة، لكن له مقايضات خاصة من حيث السمّية. ويراعي الاختيار سرعة التقدم، وعبء المرض، والعلاج السابق، وأمراض المناعة الذاتية، وأولويات المريض.

قد يجعل تغيّر BRAF V600 الجمع بين تثبيط BRAF وMEK خياراً. وفي DREAMseq، أنتج البدء بـ nivolumab–ipilimumab بقاءً أفضل من البدء بـ dabrafenib–trametinib في الفئة المدروسة اللائقة غير المعالجة سابقاً. ولا يزال المرض سريع التهديد، وموانع الاستعمال، والظروف الفردية مهمّة؛ ولا تفرض الطفرة وحدها أن يكون العلاج الموجَّه أولاً.

تستلزم نقائل الدماغ خطة منسّقة للضبط الموضعي والجهازي. ويؤثر الحجم، والأعراض، وخطر النزف، والحاجة إلى الستيرويدات، والمرض خارج الدماغ في استخدام الجراحة، والعلاج الإشعاعي التجسيمي، والأدوية. وتستدعي النوبات الجديدة، أو الضعف، أو الأعراض العصبية الشديدة تقييماً طبياً عاجلاً.

أظهر nivolumab–ipilimumab فعالية داخل القحف في مرضى مختارين لديهم نقائل دماغية غير معالجة وغير عرضية. ولا ينبغي افتراض أن هذه الأدلة تتنبأ بالنتيجة ذاتها لدى مريض يحتاج إلى ستيرويدات بجرعات عالية أو إلى تخفيف ضغط عاجل. وإذا تقدم موضع واحد أو مواضع قليلة فقط بينما يبقى باقي المرض مضبوطاً، فقد يقيّم الفريق علاجاً موضعياً بدلاً من التخلي تلقائياً عن كل خيار جهازي فعّال.

في الولايات المتحدة، حصل lifileucel (Amtagvi) على موافقة معجّلة للبالغين المصابين بميلانوما غير قابلة للاستئصال أو نقيلية سبق أن عُولجوا بمضاد PD-1، وفي المرض الإيجابي لـ BRAF V600 بمثبّط BRAF مع أو دون مثبّط MEK. وهو يستخدم الخلايا اللمفاوية المرتشحة للورم (TILs) الخاصة بالمريض، بعد مضاعفة عددها انطلاقاً من نسيج ورمي مُستأصل. وهو ليس علاجاً بالخلايا التائية CAR-T، وليس مجرّد سحب دم روتيني ثم تلقين.

تشمل دورة العلاج الحصول على نسيج الورم، وتصنيع الخلايا، والعلاج بالاستنزاف اللمفاوي، ثم دعم IL-2. ويستلزم ذلك مركزاً ذا خبرة يُقيم فيه المريض، لأنه قد يحدث كبت شديد في تعداد الدم، وعدوى، واختلال في وظائف الأعضاء، ووفاة مرتبطة بالعلاج. وتُعدّ وتيرة المرض وملاءمة الحالة أثناء فترة التصنيع جزءاً من الأهلية.

Tudriqev (vusolimogene oderparepvec-wtpg) علاج فيروسي حالّ للأورام منفصل، أُجيز في الولايات المتحدة بالاشتراك مع nivolumab للبالغين المصابين بميلانوما جلدية متقدمة غير قابلة للاستئصال تتقدم بعد نظام علاجي قائم على PD-1. ويُحقن في أورام مناسبة، لا في الوريد. وتستند موافقته المعجّلة إلى الاستجابة ومدة الاستجابة، مع بقاء الحاجة إلى إثبات فائدة توكيدية.

يستلزم العلاج الفيروسي تقييم الآفات القابلة للحقن، واحتياطات للعدوى بالهربس، ولمضاعفات الحقن، ولتعرّض المخالطين المقربين. ولا ينبغي وصف أي من الخيارين كعلاج إنقاذي شامل لجميع الحالات، كما أن الموافقة الأمريكية لا تُثبت الإجازة أو التوفّر في كل بلد.

تصيب الميلانوما الراحية الأخمصية راحتي اليدين أو أخمصي القدمين أو وحدات الأظافر؛ وقد تنشأ الميلانوما المخاطية في الرأس والرقبة أو المنطقة الشرجية المستقيمة أو السبيل التناسلي. وتختلف بيولوجيتها وأنماط طفراتها عن الميلانوما الجلدية الشائعة المرتبطة بالشمس. ويهمّ كلٌّ من المراجعة التخصصية في علم الأمراض وتخطيط الجراحة الخاص بالموضع، خصوصاً حين قد يؤثر الاستئصال في المشي أو ضبط التبول والتبرّز أو وظائف أخرى.

قد يبقى العلاج المناعي قابلاً للاستخدام، لكن ينبغي أن تُستمد توقعات الاستجابة من النمط الفرعي المعني. ويمكن أن يحدّد الفحص الجزيئي تغيّرات BRAF أو تغيّرات KIT محدَّدة قابلة للاستهداف علاجياً؛ ولا يكافئ تلطيخ بروتين KIT أو تضاعفه وحده وجود طفرة مُنشِّطة حسّاسة. ولا تزال الأدلة على كثير من تركيبات الأنماط الفرعية غير الشائعة محدودة، ما يجعل التجربة السريرية المناسبة خياراً ذا معنى.

قد تُدبَّر الميلانوما العنبية الموضعية بالمعالجة الكثبية بالصفيحة، أو العلاج الإشعاعي بالبروتونات، أو الجراحة، بحسب الحجم والموضع واحتمال الحفاظ على البصر. وتختلف بيولوجيتها الجزيئية عن الميلانوما الجلدية، وكثيراً ما تولي المتابعة اهتماماً خاصاً بالكبد. وتقدّر النتيجة الإنذارية الجزيئية الخطر؛ لكنها لا تُثبت بحد ذاتها وجود دواء مساعد فعّال.

في المرض غير القابل للاستئصال أو النقيلي، يُعدّ tebentafusp خياراً مهمّاً للبالغين المؤهلين الإيجابيين لـ HLA-A*02:01. ويستلزم ذلك إجراء فحص HLA، لا مجرّد لوحة جينية ورمية عامة، ويشمل العلاج مراقبة متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS) وتفاعلات أخرى. ولا ينبغي افتراض أن نتائج العلاج المناعي في الميلانوما الجلدية تنطبق دون تغيير على المرض العنبي.

وقد تُقيَّم حالات مختارة يغلب فيها المرض الكبدي من أجل علاج موجَّه إلى الكبد. ولدواعي استعمال Hepzato Kit الأمريكية حدود محدَّدة: نقائل كبدية غير قابلة للاستئصال تشمل أقل من نصف الكبد، مع عدم وجود مرض خارج الكبد أو وجود مواضع خارج كبدية محدَّدة قابلة للعلاج فقط. وهو يستلزم إجراءً تخصصياً ينطوي على مخاطر النزف وإصابة الكبد وكبت شديد لنخاع العظم، وليس بديلاً عادياً عن العلاج الكيميائي الوريدي.

قد يسبب العلاج المناعي التهاباً في الأمعاء أو الرئتين أو الكبد أو الغدد الصمّاء أو أعضاء أخرى، بما في ذلك بعد انتهاء العلاج. ويجب الإبلاغ سريعاً عن الإسهال المستمر، أو ضيق النفس، أو الوهن الملحوظ، أو الصداع الشديد، أو أي أعراض جديدة أخرى. وتستلزم بعض مشكلات الهرمونات علاجاً تعويضياً طويل الأمد. واحتفظ بسجل علاجي في متناول اليد عند مراجعة طبيب آخر.

تُكيَّف المتابعة وفق المرحلة وخطر النكس والعلاج الذي تلقّاه المريض. وتشمل فحص الجلد والعقد اللمفية المعنية، مع التصوير الطبي عند وجود مؤشر. وافحص الآفات الجديدة أو المتغيّرة، بما في ذلك الأظافر وأخمصا القدمين، واستخدم وسائل الحماية من الشمس. وتدعم المتابعة أيضاً التعافي من الجراحة، والتورّم، والقلق، والآثار العملية للعلاج المتكرر.

أحضر تقرير علم الأمراض الأصلي والشرائح، وتفاصيل الموضع الأولي، ونتائج جراحة العقدة الحارسة أو العقد اللمفية، ونتائج BRAF والنتائج الجزيئية الأخرى، وتصوير الجسم والدماغ الحالي، وخطاً زمنياً للعلاج يبيّن أفضل استجابة وسبب توقف كل علاج. وأدرج مرض المناعة الذاتية، وزرع الأعضاء، واستخدام الستيرويدات، والسمّية المناعية الخطيرة السابقة.

اسأل ما إذا كان الهدف المباشر هو الشفاء، أو الوقاية من النكس، أو تخفيف الأعراض سريعاً، أو إطالة الضبط؛ وما إذا كان ينبغي أن يسبق العلاجُ الجراحةَ؛ وما يبقى ممكناً إذا فشل هذا الخيار. وفي العلاج الخلوي أو الفيروسي، تحقّق من الأهلية الدقيقة، وزمن التحضير، ومتطلبات المركز، والتوفّر المحلي، قبل وضع خطط السفر.