اختراق جديد في العلاج الدقيق لسرطان الثدي الثلاثي السلبي: الوصل بين البحث الأساسي والبحث السريري، والخلايا البدينة تعكس مقاومة العلاج المناعي

يُعدّ سرطان الثدي اليوم أكثر الأورام الخبيثة شيوعاً بين النساء في العالم. ومن بينه، يُعرف سرطان الثدي الثلاثي السلبي، الذي يمثّل نحو 15% من مجموع حالات سرطان الثدي، بأنه أكثر أنواع سرطان الثدي «شراسة» نظراً إلى ارتفاع درجة خباثته وقصر مدة بقاء المرضى. وقد أصبح العلاج المناعي، المتمثّل بمثبّطات PD-1، علاجاً مهماً لسرطان الثدي الثلاثي السلبي. غير أن أكثر من 50% من المرضى تُصاب بمقاومة العلاج المناعي. فكيف يمكن لهؤلاء المرضى المقاومين للعلاج أن يستفيدوا من العلاج المناعي؟ تحتاج المجالات ذات الصلة إلى بحث معمّق.

وفي 25 يونيو 2025، نشر فريق البروفيسور شاو تشي مين والبروفيسور جيانغ يي تشو من قسم جراحة الثدي في مركز فودان الجامعي لسرطان شنغهاي (Fudan University Shanghai Cancer Center) ورقة بحثية في الدورية الأكاديمية الدولية المرموقة Nature Medicine. وأظهرت النتائج أن الفريق، استناداً إلى تقنية الذكاء الاصطناعي، دمج معلومات متعددة الأنماط من 528 مريضاً بسرطان الثدي الثلاثي السلبي، وحدّد لأول مرة الخلايا البدينة غير النمطية العاملة على تقديم المستضد (apMC) كعامل رئيسي في فعالية العلاج المناعي المضاد لـ PD-1. وهي قادرة على تنشيط الخلايا التائية المتفاعلة مع الورم وتعزيز الاستجابات المناعية المضادة للأورام.

ووجد الفريق البحثي أيضاً أن cromolyn sodium، وهو دواء شائع الاستخدام سريرياً مضاد للحساسية، يمكن أن يستحثّ الخلايا البدينة العاملة على تقديم المستضد، وبذلك يعكس مقاومة العلاج المناعي لدى مرضى الأورام. وبناءً على ذلك، أنشأ الفريق أول منصة بحث سريري في العالم لعكس مقاومة العلاج المناعي في سرطان الثدي – «Renaissance» – وأجرى بحثاً سريرياً على استراتيجية العلاج المناعي الموجَّه المبتكرة «sodium cromoglycate + العلاج المناعي» لمرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي النقيلي الذين كانوا سابقاً مقاومين للعلاج المناعي ولم تكن أمامهم خيارات علاجية أخرى تقريباً. وأظهرت النتائج أن فعالية العلاج لدى المرضى الذين استخدموا هذا النظام المناعي الموجَّه المبتكر ارتفعت بدرجة كبيرة من نحو 10% في الماضي إلى 50%.

وقال شاو تشي مين إن هذه الدراسة تستهدف نقاط الألم الناتجة عن مقاومة العلاج المناعي لدى مرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي، وتركّز على البيئة الدقيقة للورم، وتستكشف الآليات الجزيئية لمقاومة العلاج وتحلّلها، ثم تُحسّن نموذج البحث «السريري-الأساسي-السريري» «الترجمة العكسية»، وتكتشف «الشيفرة» الرئيسية لحلّ المشكلات السريرية، وتفتح «الحاجز» البحثي من الآليات الجزيئية إلى الترجمة السريرية، وتقدّم أملاً جديداً للعلاج الدقيق لمرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي الذين يُعدّون «غير قابلين للشفاء» بعد مقاومة العلاج المناعي.

سدّ ثغرة البحث في مقاومة العلاج المناعي في أكثر أنواع سرطان الثدي «شراسة»: تحديد الخلايا البدينة العاملة على تقديم المستضد التي كانت مُهمَلة سابقاً لأول مرة

وأوضح شاو تشي مين أن بيئة الورم ذات أهمية كبيرة في السلوك البيولوجي الجزيئي للورم والاستجابة للعلاج. والبيئة الدقيقة لسرطان الثدي الثلاثي السلبي أكثر تعقيداً من بيئة الأنواع الفرعية الأخرى لسرطان الثدي، ما يجعل وضع استراتيجيات العلاج أكثر صعوبة. ويُعدّ البحث في مقاومة العلاج المناعي المضاد لـ PD-1 تحدياً مهماً في علاج سرطان الثدي الثلاثي السلبي.

الخلايا البدينة نوع من الخلايا المناعية البشرية. وهي تتمركز أساساً في أنسجة الحواجز في الجسم مثل الأغشية المخاطية، وتؤدي وظائف تنظيمية مناعية مهمة. وقد وجدت دراسات سابقة أن خصائص الخلايا البدينة تختلف اختلافاً كبيراً بين الأورام المختلفة، بل إن أنماطها الظاهرية تختلف بوضوح داخل الورم نفسه. وفي مجال أبحاث سرطان الثدي الثلاثي السلبي: هل تشارك الخلايا البدينة في تقدّم الورم؟ وهل تؤثر في هروب الورم من المناعة؟ وكيف يمكن التدخل لعكس مقاومة العلاج المناعي؟ حتى الآن، لم تُوضّح أي دراسة ذلك بعمق.

وانطلاقاً من هذا التفكير، جمع الفريق البحثي لشاو تشي مين وجيانغ يي تشو بين تقنية الذكاء الاصطناعي وتحليل البيانات متعددة الأنماط، ودمج معلومات متعددة الأبعاد من مرضى في آسيا وأوروبا والولايات المتحدة، لبناء أول مجموعة كشف عالية الدقة لسرطان الثدي الثلاثي السلبي في العلاج الأولي تتوافق مع فعالية العلاج المناعي، وتجنّب التحيّز الناتج عن اختلاف العلاجات السابقة والنقائل الورمية، وتحقيق تحديد دقيق للشبكة التنظيمية المعقدة للبيئة الدقيقة لورم الثدي.

ووجدت الدراسة أن الخلايا البدينة في سرطان الثدي الثلاثي السلبي تتمتع بتغاير جهازي ملحوظ وبمرونة نمطية ظاهرية، وكشفت لأول مرة أنها توجد بثبات في ثلاث حالات وظيفية مستقلة في الفئات المختلفة: الأيض النشط، والتنشيط الحسّاس، وتقديم المستضد؛ ومن بينها، يرتبط مستوى تسلل الخلايا البدينة في حالة تقديم المستضد ارتباطاً واضحاً بالمنفعة السريرية للعلاج المناعي المضاد لـ PD-1.

ولمزيد من استكشاف هذه الآلية، وجد الفريق البحثي من خلال تحليل دقيق للتموضع المكاني للخلايا أن الخلايا البدينة العاملة على تقديم المستضد تتكاثر بشكل ملحوظ في البنية اللمفاوية الثالثية للبيئة الدقيقة لسرطان الثدي الثلاثي السلبي، ولها تفاعلات مكانية وثيقة مع الخلايا التائية المستجيبة المميّزة للورم. وفي الوقت نفسه، تُعبّر الخلايا البدينة العاملة على تقديم المستضد عن جزيئات وظيفية رئيسية في مسار تقديم المستضد مثل MHC-II وCD40 وCD80 وCD86 وIL-12. كما تؤكد نماذج البحث المعيارية الذهبية لتقديم المستضد في المختبر (in vitro)، وهي OT-II وOT-I، أن الخلايا البدينة العاملة على تقديم المستضد قادرة على أداء سلسلة الوظائف الكاملة من بلعمة المستضد ومعالجته وتقديمه، وتنشيط الخلايا التائية التفاعلية الخاصة بالورم.

وبالإضافة إلى ذلك، بنى الفريق البحثي نموذجاً معيارياً ذهبياً في الجسم الحي (in vivo) لأبحاث الخلايا باستخدام حيوانات تجريبية وفئران مُعدّلة وراثياً بالتعطيل الشرطي للجينات Cpa3CreERT2Cd74fl/fl، ورسّخ مسار التغذية الراجعة الإيجابية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي «الخلايا البدينة – CD74 – الخلايا التائية المستجيبة للورم – البنى اللمفاوية الثالثية» الذي يقود القتل المناعي الدقيق للخلايا الورمية في الجسم.

فعالية العلاج لدى المرضى المقاومين للعلاج تتحسن بدرجة كبيرة: الدواء الشائع المضاد للحساسية sodium cromoglycate يعكس مأزق مقاومة العلاج المناعي

واستكشافاً لقيمة العلاج الموجَّه للخلايا البدينة العاملة على تقديم المستضد، أجرى الفريق البحثي استكشافاً معمّقاً. وبعد استعراض كامل للإمكانات المناعية التنشيطية لهذا النوع من الخلايا، أدرج الفريق البحثي 484 مريضاً بسرطان الثدي الثلاثي السلبي، ووجد أن تسلل الخلايا البدينة العاملة على تقديم المستضد في الورم قبل العلاج يُعدّ مؤشراً مستقلاً للاستفادة من العلاج المناعي المضاد لـ PD-1 لدى المرضى ذوي الأورام الأولية والمرضى النقيليين على حد سواء.

وبعد ذلك، لاحظ الفريق أن الخلايا البدينة العاملة على تقديم المستضد تُظهر، مقارنةً بمجموعات الخلايا البدينة الفرعية الأخرى، أنماطاً تحسّسية أضعف وتطوّراً خلويّاً متأخراً. وبالدمج بين 6 نماذج من الفئران وأكثر من 100 نموذج مزارع مختلطة من عضويات مرضى بشر، أجروا عروضاً متوازية ومتكررة على منصتين تجريبيتين بخلفيات وراثية مختلفة. ووجدوا أن sodium cromoglycate، وهو دواء شائع الاستخدام سريرياً مضاد للحساسية، له قيمة تطبيقية محتملة في تعزيز وظيفة الخلايا البدينة العاملة على تقديم المستضد وعكس مقاومة العلاج المناعي. وبناءً على ذلك، أطلق الفريق البحثي منصة البحث السريري «Renaissance».

ومن بين المرضى المشمولين في هذه الدراسة، كان 100% قد تلقوا علاجاً مناعياً، و100% تلقوا أدوية كيميائية من مجموعة التاكسان، و90% تلقوا علاجاً موجَّهاً مضاداً للأوعية، و40% لديهم أكثر من 3 نقائل، و30% تلقوا أكثر من 2 خطوط علاجية. ويُعتبر هؤلاء حالياً في الممارسة السريرية «غير قابلين للشفاء» تقريباً. وفي تجارب سريرية متعددة أُجريت في الماضي، كان المعدل الفعّال لهؤلاء المرضى عند تلقيهم علاجاً في الخطوط اللاحقة نحو 10% فقط؛ غير أن معدل الاستجابة الموضوعية للورم في نظام العلاج المناعي الموجَّه المقترن بـ sodium cromoglycate بلغ 50%، وارتفع المعدل الفعّال للعلاج نحو 4 أضعاف. علاوة على ذلك، فإن سلامة هذا النظام المركّب قابلة للتحكم، ولم تُلاحظ آثار جانبية جديدة، ويمكن تحقيق إدارة سريرية آمنة.

وقال جيانغ يي تشو: «غالباً ما يستغرق تطوير أدوية يمكن استخدامها فعلياً في التطبيقات السريرية للجزيئات أو المثبّطات المبتكرة المحتملة عشرات السنين. وفي سلسلة البحث والتطوير الدوائي الطويلة الأمد الحالية، فإن استخدام أدوية موجودة لصنع «ضربة مركّبة» على أساس توضيح الآلية الجزيئية لمقاومة الورم هو الحل الأكثر اقتصاداً وكفاءة في الممارسة السريرية. وإن الغرض الأساسي من منصة «Fuxing»، وهي أول منصة عالمية لتطبيق أدوية وأنظمة علاجية جديدة لمرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي المقاومين للعلاج المناعي، هو تحويل الاستراتيجيات العلاجية ذات الإمكانات التطبيقية المبتكرة المكتشفة في البحث الأساسي إلى تطبيق سريري، بحيث يستفيد المرضى فعلياً. وقد حقّق نظام العلاج المركّب بـ sodium cromoglycate في الدراسة نتائج واعدة، ويُتوقع أن يُستخدم سريعاً في التطبيقات السريرية.»

بناء منصة بحث ترجموي لسرطان الثدي ذات خصائص صينية: تعزيز تطوير وتطبيق أدوية وتقنيات وحلول جديدة

ويُفهم أن الفريق بقيادة شاو تشي مين بدأ العمل على حلّ مشكلة العلاج الدقيق لسرطان الثدي الثلاثي السلبي منذ أكثر من عشر سنوات. فقد طوّر وأنشأ بشكل مستقل «نموذجاً إنذارياً متعدد الجينات» لسرطان الثدي الثلاثي السلبي؛ وأنشأ أكبر مجموعة أترابية متعددة الأوميات لسرطان الثدي الثلاثي السلبي في العالم، ورسم أكبر خريطة جينية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي في العالم، وابتكر «استراتيجية علاج دقيق لسرطان الثدي الثلاثي السلبي قائمة على ’تصنيف فودان الرباعي للأنواع الفرعية‘»...

وفي سلسلة من التجارب السريرية مثل FUTURE وFUTURE-SUPER وBCTOP-A-01 وCamRelief التي أُجريت على هذا الأساس، استخدم الفريق البحثي أفكاراً وأهدافاً جديدة اكتُشفت في البحث الأساسي لتحقيق استكشاف أولي لحلول جديدة من الأساسي إلى السريري، وبنى منصة بحث ترجموي لسرطان الثدي ذات خصوصية صينية لتعزيز البحث والتطوير لأدوية وتقنيات جديدة؛ وقد ارتفعت كفاءة العلاج في الخط الأول لمرضى سرطان الثدي الثلاثي السلبي النقيلي إلى 81.3%، وهي الأعلى عالمياً في الفترة نفسها.

وسيؤدي ابتكار نموذج البحث «الترجمة العكسية» لسرطان الثدي الثلاثي السلبي وإنشاء منصة البحث «Renaissance» إلى إزالة الحواجز بين البحث الأساسي السابق والتطبيق السريري، وإلى مزيد من التوجيه للممارسة السريرية للعلاج المناعي الدقيق لسرطان الثدي الثلاثي السلبي.

وقال شاو تشي مين إن مستشفى السرطان قاد أيضاً تأسيس مجموعة التعاون للعلاج الدقيق لسرطان الثدي (BCTOP)، التي تهدف إلى التعاون في أبحاث سريرية متعددة المراكز حول العلاج الدقيق لسرطان الثدي، وتعزيز اندماج الطب والصناعة، وبناء منصة بحث ترجموي لسرطان الثدي ذات خصائص صينية. ويُتوقع أن تُنتج مزيداً من الحلول الصينية الأصيلة لتفيد مرضى سرطان الثدي في أنحاء العالم.

وو سونغ يانغ، وجين هوب، وليو يين من قسم جراحة الثدي في مركز فودان الجامعي لسرطان شنغهاي هم المؤلفون الأولون المشاركون في هذه الورقة، وشاو تشي مين وجيانغ يي تشو هما المؤلفان المراسلان المشاركان.