有効性の向上、毒性の低減、地域医療への普及：中国の研究者が上咽頭がんの新たな治療モデルを開拓

このほど、Sun Yat-sen University Cancer Center（Zhongshan）のMa Jun教授とSun Ying教授が率いるチームは、Central South University Xiangya Hospital、Huazhong University of Science and Technology Union Hospital、Guizhou Medical University Affiliated Cancer Hospital、Guangxi Medical University Affiliated Cancer Hospital、Air Force Medical University First Affiliated Hospital、Huazhong University of Science and Technology Tongji Hospitalなどの機関と共同で、大規模な前向き第III相臨床試験を完了し、上咽頭がんの放射線治療・化学療法後におけるcapecitabine節拍（メトロノミック）維持療法という新たなモデルを初めて確立しました。このモデルは副作用が少ないまま患者さんの生存を著明に改善し、使いやすく安価であるため、地域医療レベルでの普及と治療に適しています。

米国現地時間6月7日午後、Ma Jun教授は腫瘍学の「アカデミー賞」とも呼ばれるAmerican Annual Society of Clinical Oncology（ASCO）に招かれ、研究成果を口演報告しました。本研究はまた、国際的なトップ医学誌「The Lancet」にも掲載され、中国本土の研究者が独自に完成させた腫瘍学研究です（リンクは記事末を参照）。

中国における上咽頭がんの発症率は世界で最も高い水準です。世界保健機関（WHO）の統計によると、世界の上咽頭がんのほぼ半数が中国で発生しています。上咽頭がんは発生部位がわかりにくいため、受診時には70%以上の患者さんがすでに局所・領域の進行期にあります。治療効果は不良で、放射線治療と化学療法を組み合わせた総合的な治療戦略が必要です。放射線治療・化学療法後に95%以上の患者さんが臨床的な完全寛解に至りますが、全身に潜む微小病変のため、最大30%の患者さんが治療終了後3年以内に病勢進行を経験します。また、放射線治療・化学療法後の患者さんの体力耐用性は低く、高強度の従来の化学療法を続けることが難しい状況です。これは上咽頭がんの治療効果のさらなる向上を制約するボトルネックとなっており、臨床現場で早急に解決すべき重要な課題でもあります。

capecitabine節拍維持療法には、顕著な有効性と優れた利点があります。capecitabineは長年臨床で使われてきた古典的な抗がん剤です。最大耐用量で腫瘍を治療する従来の化学療法とは異なり、capecitabineは低用量・長期の経口投与により、比較的低い血中濃度を長く維持できるため、有害事象・副作用を抑えながら腫瘍と闘い続けることができます。特に放射線治療・化学療法後の患者さんの維持治療に適しています。

これを受けて、Sun Yat-sen University Cancer Centerが中心となり2016年にこの多施設ランダム化比較研究を実施し、高リスクの局所進行上咽頭がん患者さんを合計406名登録しました。研究は本年無事に完了し、励みになる結果が得られました。根治的化学放射線療法後にcapecitabine節拍維持療法を1年間行うことで、3年無病生存率が75.7%から85.3%に上昇しました。同時に、このモデルは安全性も良好です。重篤な有害事象の発生率が約40%から80%であった従来の化学療法と比較して、このモデルにおける重篤な有害事象の発生率はわずか17%であり、患者さんが耐容可能なものでした。特筆すべきは、capecitabine維持療法1年間の総費用が5,000元未満であり、経口治療であることです。使いやすく、患者さんの受容度も高いものです。その費用対効果と普及性は言うまでもありません。

治療戦略の不断の最適化——「毒性の低減」から「効率の向上」、そして「有効性の向上と毒性の低減」へ。1998年以来、国際ガイドラインは局所進行上咽頭がんの患者さんに対し、化学放射線療法後に高強度の従来の補助化学療法を3コース行うことを推奨してきました。しかし、Ma Jun教授のチームは、このレジメンは毒性が強く、患者さんが完了することが難しいと観察しました。多施設前向き臨床試験を通じて、このレジメンは有効性を改善せず、かえって有害事象と患者さんの治療における経済的負担を増やしたことが分かりました。研究成果は2012年にThe Lancet Oncologyに掲載されました。論文は発表の翌年に国際ガイドラインに採用され、国際的に15年間使われてきた従来の補助化学療法という教科書的なレジメンを変えることになりました。化学療法をいつ開始するかについて、Ma Jun教授のチームは、放射線治療の前、すなわち導入化学療法として行うべきだと提唱しました。放射線治療前に多くの患者さんに全身の微小転移が存在し、また放射線治療前は患者さんの体調が良好であるためです。この点について、Ma Jun教授のチームは別の研究を通じて導入化学療法の有効性を確認しました。研究成果は2016年に「The Lancet·Oncology」に掲載されました。国際ガイドラインは再びこの研究成果を採用し、導入化学療法が化学療法の時期として優先されるようになりました。しかし、上記の導入化学療法はドセタキセル＋cisplatin＋fluorouracilの3剤併用レジメンであり、有効ではあるものの毒性が強く、地域医療レベルでの普及が難しいものでした。有効性を確保しつつ有害事象の発生を減らすにはどうすればよいかが、さらなる研究の焦点となりました。この点について、Ma Jun教授のチームは「ゲムシタビン＋cisplatin」という新たな2剤併用静脈内化学療法レジメンを提唱しました。臨床試験により、このレジメンは患者さんの遠隔転移のリスクを著明に低下させ、治療中の副作用も少ないことが確認されました。研究成果は2019年に「New England Journal of Medicine」に掲載されました。国際ガイドラインも「ゲムシタビン＋cisplatin」を優先する導入化学療法レジメンとしています。これを踏まえ、本研究は根治的化学放射線療法後の患者さんの病勢進行という課題をさらに解決するものです。同時期に掲載された論説で、カナダ・トロント大学のRobert Kerbel教授は本研究を高く評価し、この新たな維持療法モデルは臨床実践を変えうるものであり、高強度の放射線治療・化学療法後の患者さんに生存利益をもたらすだけでなく、簡便で利用しやすく地域医療にも恩恵をもたらす抗がんモデルを確立するものだと述べています。

Ma Jun教授とSun Ying教授のチーム

世代を超えて受け継がれる歩み——Sun Yat-sen University Cancer Centerにおける上咽頭がん研究の道のりを振り返ります。1964年の設立当初、Sun Yat-sen University Cancer Centerは、中国南部の人々の健康を大きく脅かす悪性腫瘍である「広東のがん」＝上咽頭がんを、研究と克服の対象としました。幾世代もの人々がその火を絶やさず受け継ぎ、困難を恐れず絶えず探究し、基礎研究と臨床研究を一歩ずつ進め、個別化・精密診療の時代における上咽頭がんの臨床診療の継続的な突破を推し進め、多くの患者さんに恩恵をもたらしてきました。

主要研究者の紹介：Ma Jun（責任著者）は教授で、Sun Yat-sen University Cancer Centerの常務副センター長兼副院長です。国務院学位委員会の特別医学評価グループの召集者、CSCOの初代会長を務めています。責任著者としてN Eng J Med、Lancet*2、Lancet Oncol*4、J Clin Oncol、BMJ、Cell Resなどに多くのハイレベル論文を発表しています。国家自然科学基金の重点プロジェクト2件を獲得し、チームを率いて「教育省イノベーションチーム、科学技術省重点領域イノベーションチーム」に選出され、第一完成者として国家科学技術進歩賞二等賞を2回（2009年、2015年）、初の国家イノベーション証書、広東省優秀貢献賞などを受賞しています。Sun Ying（共同責任著者）は教授で、Sun Yat-sen University Cancer Centerの副所長兼副院長、国家ハイレベル人材プロジェクトの受賞者です。上咽頭がんの精密放射線治療と総合治療戦略の最適化に関する研究に従事し、責任著者（共同著者を含む）としてN Eng J Med、Lancet*2、J Clin Oncol、Mol Cancer、J Pineal Res、Nat Commun*2、Clin Cancer Res、Cancer Res、Radiologyなどに多くのハイレベル論文を発表しています。国家重点研究開発プロジェクト1件、国家自然科学基金数学天元基金1件、国家科学技術進歩賞二等賞2件などを受賞しています。

Xie Fangyun（共同責任著者）はSun Yat-sen University Cancer Centerの教授で博士課程指導教員です。上咽頭がんの病期分類の最適化と総合治療戦略の最適化に関する研究に従事しています。責任著者（共同著者を含む）としてAnn Oncol、Lancet Oncol、N Eng J Med、Lancetなどに多くのハイレベル論文を発表しています。

Tang Linglong（共同責任著者）はSun Yat-sen University Cancer Centerの主任医師で博士課程指導教員です。上咽頭がんの化学放射線療法の総合治療戦略と個別化された放射線治療標的領域に関する研究に従事しています。責任著者（共同著者を含む）としてBMC Med、Clin Cancer Res、Lancet Oncol、Lancetなどに多くのハイレベル論文を発表しています。

原文リンク：https://doi.org/10.1016/S0140-6736

文／放射線治療科