トリプルネガティブ乳がんの精密治療に新たな突破口：基礎研究と臨床研究をつなぎ、肥満細胞が免疫療法への耐性を逆転

乳がんは現在、世界の女性で最も多い悪性腫瘍です。なかでも、乳がん全体の約15%を占めるトリプルネガティブ乳がんは、悪性度が高く患者さんの生存期間が短いため、最も「攻撃的」な乳がんと呼ばれています。PD-1阻害薬に代表される免疫療法は、トリプルネガティブ乳がんの重要な治療法となっています。しかし、50%以上の患者さんに免疫療法への耐性が生じます。こうした薬剤耐性の患者さんが免疫療法の利益を得るにはどうすればよいか。関連領域には深い研究が必要です。

2025年6月25日、Fudan University Shanghai Cancer Centerの乳腺外科のShao Zhimin教授とJiang Yizhou教授のチームは、国際的に著名な学術誌Nature Medicineに論文を発表しました。研究成果は、AI技術に基づいてチームが528人のトリプルネガティブ乳がん患者さんのマルチモーダル情報を統合し、非典型的な抗原提示型肥満細胞（apMC）を抗PD-1免疫療法の有効性を左右する鍵となる因子として世界で初めて同定したことを示しました。この細胞は腫瘍反応性のT細胞を活性化し、抗腫瘍免疫応答を促進します。

研究チームはまた、臨床で広く使われている抗アレルギー薬のcromolyn sodiumが抗原提示型肥満細胞を誘導し、それによって腫瘍患者さんの免疫療法耐性を逆転させうることを見いだしました。これに基づき、チームは乳がんの免疫療法耐性を逆転させる世界初の臨床研究プラットフォーム「Renaissance」を構築し、以前に免疫療法に耐性があり、これ以上の治療選択肢がほとんどない転移性トリプルネガティブ乳がんの患者さんを対象に、「cromoglycate sodium＋免疫療法」という革新的な標的免疫療法戦略の臨床研究を実施しました。その結果、この革新的な標的免疫レジメンを用いた患者さんの治療効果は、従来の約10%から50%へと大幅に上昇しました。

Shao Zhimin氏は、この研究はトリプルネガティブ乳がん患者さんの免疫療法耐性という課題に焦点を当て、腫瘍微小環境に着目して薬剤耐性の分子機序を探究・解析し、「臨床―基礎―臨床」の「リバース・トランスレーショナル」研究モデルを改善して、臨床の課題を解決する鍵となる「コード」を発見し、分子機序から臨床応用への研究の「壁」を打ち破り、免疫療法耐性後に「治癒不能」となったトリプルネガティブ乳がん患者さんの精密治療に新たな希望を提供するものだと述べました。

最も「攻撃的」な乳がんの免疫療法耐性研究の空白を埋める：これまで見過ごされてきた抗原提示型肥満細胞を初めて同定

Shao Zhimin氏は、腫瘍の生態系は腫瘍の分子生物学的な挙動と治療反応にとって非常に重要であると紹介しました。トリプルネガティブ乳がんの微小環境は、他のサブタイプの乳がんよりも複雑で、治療戦略の策定がより困難です。抗PD-1免疫療法への耐性に関する研究は、トリプルネガティブ乳がんの治療における重要な課題です。

肥満細胞はヒトの免疫細胞の一種です。主に粘膜などの生体のバリア組織に存在し、重要な免疫調節機能を担っています。これまでの研究で、肥満細胞の特徴は腫瘍によって大きく異なり、同じ腫瘍の中でも明らかに異なる表現型が存在することが分かっています。トリプルネガティブ乳がんの研究領域では、肥満細胞が腫瘍の進展に関与するのか、腫瘍の免疫逃避に影響するのか、介入によって免疫療法耐性を逆転できるのか。これまで、これを深く解明した研究はありませんでした。

こうした考えに基づき、Shao Zhimin氏とJiang Yizhou氏の研究チームは、AI技術とマルチモーダルデータ解析を組み合わせ、アジア、ヨーロッパ、米国の患者さんの多次元情報を統合して、免疫療法の有効性と対応した初回治療のトリプルネガティブ乳がんの高解像度検出コホートを構築し、これまでの治療や腫瘍転移の違いによるバイアスを避け、乳腺腫瘍微小環境の複雑な調節ネットワークを正確に同定しました。

研究は、トリプルネガティブ乳がんの肥満細胞が著明な全身的な異質性と表現型の可塑性を有することを見いだし、異なる集団において、旺盛な代謝、感作の活性化、抗原提示という3つの独立した機能状態で安定して存在することを初めて明らかにしました。なかでも、抗原提示状態の肥満細胞の浸潤レベルは、抗PD-1免疫療法の臨床的利益と有意に関連しています。

この機序をさらに探るため、研究チームは細胞の空間的な位置の精密な解析を通じて、抗原提示型肥満細胞がトリプルネガティブ乳がん微小環境の三次リンパ構造に有意に集積し、腫瘍に特徴的な反応性T細胞と密接な空間的相互作用を有することを見いだしました。同時に、抗原提示型肥満細胞は、MHC-II、CD40、CD80、CD86、IL-12といった抗原提示経路の重要な機能分子を発現しています。抗原提示の金標準であるin vitro研究モデルOT-IIとOT-Iはさらに、抗原提示型肥満細胞が抗原の貪食、プロセシング、提示という一連の機能を遂行し、腫瘍特異的な反応性T細胞を活性化できることを確認しました。

さらに研究チームは、Cpa3CreERT2Cd74fl/flコンディショナル遺伝子ノックアウト実験動物とマウスを用いて細胞研究の金標準となるin vivoモデルを構築し、トリプルネガティブ乳がんにおける「肥満細胞―CD74―腫瘍反応性T細胞―三次リンパ構造」という正のフィードバック経路が、腫瘍細胞に対する生体の精密な免疫殺傷を駆動することを裏づけました。

薬剤耐性患者さんの治療効果が大幅に改善：臨床で広く使われる抗アレルギー薬cromoglycate sodiumが免疫療法耐性のジレンマを逆転

抗原提示型肥満細胞を標的とする治療の価値を探るため、研究チームは踏み込んだ検討を行いました。この種の細胞の免疫活性化の可能性を十分に実証した後、研究チームは484人のトリプルネガティブ乳がん患者さんを組み入れ、治療前の腫瘍の抗原提示型肥満細胞の浸潤が、原発例・転移例のいずれにおいても抗PD-1免疫療法の利益を予測する独立した因子であることを見いだしました。

その後、チームは、他の肥満細胞サブポピュレーションと比べて抗原提示型肥満細胞がアレルギー表現型が弱く、細胞の分化が遅いことを確認しました。6つのマウスモデルと100を超えるヒト患者さんのオルガノイド混合培養モデルを組み合わせ、遺伝的背景の異なる2つの実験プラットフォームで並行して繰り返し実証しました。その結果、臨床で広く使われている抗アレルギー薬のsodium cromoglycateが、抗原提示型肥満細胞の機能を促進し、免疫療法耐性を逆転させる可能性を有することが分かりました。これに基づき、研究チームは「Renaissance」臨床研究プラットフォームを立ち上げました。

本研究に組み入れられた患者さんは、100%が免疫療法を受けており、100%がタキサン系化学療法薬を受けており、90%が抗血管標的治療を受けており、40%が3か所以上の転移を有し、30%が2ライン以上の治療を受けていました。現在、臨床ではほぼ「治癒不能」と考えられています。過去に行われたさまざまな臨床試験では、こうした患者さんが後方ラインの治療を受けた際の有効率は約10%にとどまっていましたが、cromoglycate sodiumを併用した標的免疫併用レジメンの腫瘍の客観的奏効率は50%に達し、治療の有効率は4倍近くに高まりました。さらに、この併用レジメンの安全性は管理可能で、新たな有害反応はみられておらず、安全な臨床管理が可能です。

「実際の臨床応用に使える薬を、有望な革新的分子や阻害薬から開発するには、数十年かかることがよくあります。現在の長い創薬研究開発の連鎖のなかでは、腫瘍の薬剤耐性の分子機序を明らかにしたうえで、既存の薬を用いて『合わせ技』をつくることが、臨床で最も経済的かつ効率的な解決策です。『Fuxing』プラットフォームは、免疫療法耐性トリプルネガティブ乳がん患者さん向けの世界初の新薬・新レジメン応用プラットフォームであり、その中核的な目的は、基礎研究で見いだされた革新的な応用の可能性を持つ治療戦略を臨床に橋渡しし、患者さんに真に利益をもたらすことです。研究では、cromoglycate sodiumの併用治療レジメンが有望な結果を得ており、臨床応用に速やかに活用されることが期待されます」とJiang Yizhou氏は述べました。

中国の特色ある乳がんのトランスレーショナル研究プラットフォームを構築：新薬、新技術、新ソリューションの開発と応用を促進

Shao Zhimin氏が率いるチームは10年以上前から、トリプルネガティブ乳がんの精密治療という課題の解決に取り組み始めたとされています。独自にトリプルネガティブ乳がんの「多遺伝子予後モデル」を開発・確立し、世界最大のトリプルネガティブ乳がんマルチオミクスコホートを構築し、世界最大のトリプルネガティブ乳がんの遺伝子地図を描き、さらに「『復旦四亜型分類』に基づくトリプルネガティブ乳がんの精密治療戦略」を先駆けて打ち出しました…

このうえで実施されたFUTURE、FUTURE-SUPER、BCTOP-A-01、CamReliefといった一連の臨床試験では、研究チームは基礎研究で見いだした新しい考え方と新たな標的を用いて、基礎から臨床へという新しいソリューションの予備的な探究を実現し、中国の特色ある乳がんトランスレーショナル研究プラットフォームを構築して新薬と新技術の研究開発を促進しました。転移性トリプルネガティブ乳がん患者さんの一次治療の治療効率は81.3%に高まり、同時期には世界最高となりました。

トリプルネガティブ乳がんにおける「リバース・トランスレーショナル」研究モデルの革新と「Renaissance」研究プラットフォームの構築は、これまでの基礎研究と臨床応用の間の障壁を取り払い、トリプルネガティブ乳がんの精密免疫療法の臨床実践をさらに導くものです。

Shao Zhimin氏は、がん病院はまた、乳がんの精密治療の多施設共同臨床研究を協力して進め、医薬と産業の融合を促し、中国の特色ある乳がんトランスレーショナル研究プラットフォームを構築することを目的とする乳がん精密治療協力グループ（BCTOP）を主導して設立したと述べました。世界の乳がん患者さんの利益につながる、より多くの中国独自のソリューションが生み出されることが期待されています。

Fudan University Shanghai Cancer Centerの乳腺外科のWu Songyang氏、Jin hope氏、Liu Yin氏がこの論文の共同筆頭著者であり、Shao Zhimin氏とJiang Yizhou氏が共同責任著者です。