Terobosan baru dalam penanganan presisi kanker payudara triple-negatif: menjembatani riset dasar dan klinis, sel mast membalikkan resistensi terhadap imunoterapi

Kanker payudara saat ini merupakan tumor ganas paling umum pada perempuan di seluruh dunia. Di antaranya, kanker payudara triple-negatif yang mencakup sekitar 15% dari total populasi kanker payudara dikenal sebagai kanker payudara paling "agresif" karena derajat keganasannya tinggi dan masa kesintasan pasiennya pendek. Imunoterapi yang diwakili inhibitor PD-1 telah menjadi penanganan penting untuk kanker payudara triple-negatif. Namun, lebih dari 50% pasien akan mengalami resistensi terhadap imunoterapi. Bagaimana pasien yang resistan obat ini dapat memperoleh manfaat imunoterapi? Bidang terkait memerlukan penelitian mendalam.

Pada 25 Juni 2025, tim Profesor Shao Zhimin dan Profesor Jiang Yizhou dari Departemen Bedah Payudara Fudan University Shanghai Cancer Center menerbitkan makalah di jurnal akademik ternama internasional Nature Medicine. Temuan tersebut menunjukkan bahwa dengan berbasis teknologi AI, tim mengintegrasikan informasi multimodal dari 528 pasien kanker payudara triple-negatif, dan untuk pertama kalinya mengidentifikasi sel mast penyaji antigen atipikal (apMC) sebagai faktor kunci efektivitas imunoterapi anti-PD-1. Sel tersebut dapat mengaktifkan sel T reaktif tumor dan mendorong respons imun antitumor.

Tim peneliti juga menemukan bahwa natrium kromolin, obat antialergi yang umum digunakan dalam klinik, dapat menginduksi sel mast penyaji antigen sehingga membalikkan resistensi imunoterapi pada pasien tumor. Berdasarkan hal itu, tim membangun platform penelitian klinis pertama di dunia untuk membalikkan resistensi imunoterapi pada kanker payudara, yaitu "Renaissance", dan menjalankan penelitian klinis atas strategi imunoterapi tertarget inovatif "natrium kromoglikat + imunoterapi" pada pasien kanker payudara triple-negatif metastatik yang sebelumnya resistan terhadap imunoterapi dan hampir tidak memiliki pilihan penanganan lain. Hasilnya menunjukkan bahwa efektivitas penanganan pasien yang menggunakan regimen imun tertarget inovatif ini meningkat secara signifikan dari sekitar 10% sebelumnya menjadi 50%.

Shao Zhimin mengatakan bahwa studi ini menyasar titik nyeri resistensi imunoterapi pada pasien kanker payudara triple-negatif, berfokus pada mikroenvironment tumor, menggali dan menganalisis mekanisme molekuler resistensi obat, kemudian menyempurnakan model penelitian "translasi balik" klinis–dasar–klinis, menemukan "kode" kunci untuk menyelesaikan persoalan klinis, membuka "penghalang" penelitian dari mekanisme molekuler hingga translasi klinis, dan memberikan harapan baru bagi penanganan presisi pasien kanker payudara triple-negatif yang "tidak dapat disembuhkan" setelah resistan terhadap imunoterapi.

Mengisi celah penelitian resistensi imunoterapi pada kanker payudara paling "agresif": identifikasi pertama sel mast penyaji antigen yang sebelumnya terabaikan

Shao Zhimin menjelaskan bahwa ekologi tumor sangat penting bagi perilaku biologis molekuler dan respons penanganan tumor. Mikroenvironment kanker payudara triple-negatif lebih rumit daripada subtipe kanker payudara lainnya, sehingga penyusunan strategi penanganan menjadi lebih sulit. Penelitian tentang resistensi terhadap imunoterapi anti-PD-1 merupakan tantangan penting dalam penanganan kanker payudara triple-negatif.

Sel mast adalah salah satu jenis sel imun manusia. Sel ini terutama berada di jaringan barier tubuh seperti selaput lendir dan berperan penting dalam pengaturan imun. Penelitian sebelumnya menemukan bahwa karakteristik sel mast sangat bervariasi pada tumor yang berbeda, bahkan dalam tumor yang sama terdapat fenotipe yang jelas berbeda. Di bidang penelitian kanker payudara triple-negatif, apakah sel mast terlibat dalam progresi tumor, apakah sel mast memengaruhi pelarian imun tumor, dan bagaimana melakukan intervensi untuk membalikkan resistensi imunoterapi? Hingga kini belum ada penelitian yang menjelaskan hal tersebut secara mendalam.

Berdasarkan pemikiran itu, tim peneliti Shao Zhimin dan Jiang Yizhou memadukan teknologi AI dan analisis data multimodal untuk mengintegrasikan informasi multidimensi dari pasien di Asia, Eropa, dan Amerika Serikat guna membangun kohort deteksi resolusi tinggi pertama untuk kanker payudara triple-negatif yang baru ditangani dan sesuai dengan khasiat imunoterapi, menghindari bias akibat perbedaan penanganan sebelumnya dan metastasis tumor, serta mencapai identifikasi akurat atas jaringan pengaturan yang rumit di mikroenvironment tumor payudara.

Studi ini menemukan bahwa sel mast kanker payudara triple-negatif memiliki heterogenitas sistemik dan plastisitas fenotipik yang mencolok, serta untuk pertama kalinya mengungkap bahwa sel mast tersebut secara stabil berada dalam tiga keadaan fungsional independen pada populasi yang berbeda: metabolisme aktif, aktivasi sensitisasi, dan presentasi antigen; di antaranya, tingkat infiltrasi sel mast pada keadaan presentasi antigen berhubungan signifikan dengan manfaat klinis imunoterapi anti-PD-1.

Untuk mengeksplorasi mekanisme ini lebih lanjut, tim peneliti melalui analisis presisi posisi spasial sel menemukan bahwa sel mast penyaji antigen terkumpul secara signifikan pada struktur limfoid tersier di mikroenvironment kanker payudara triple-negatif dan memiliki interaksi spasial yang erat dengan sel T responsif khas tumor. Pada saat yang sama, sel mast penyaji antigen mengekspresikan molekul fungsional kunci jalur presentasi antigen seperti MHC-II, CD40, CD80, CD86, dan IL-12. Model penelitian in vitro standar emas untuk presentasi antigen, yaitu OT-II dan OT-I, lebih lanjut menegaskan bahwa sel mast penyaji antigen dapat menjalankan seluruh rantai fungsi fagositosis, pemrosesan, dan presentasi antigen, serta mengaktifkan sel T reaktif spesifik tumor.

Selanjutnya, tim peneliti membangun model in vivo standar emas untuk penelitian sel menggunakan hewan percobaan dan mencit dengan knockout gen bersyarat Cpa3CreERT2Cd74fl/fl, sehingga memperkuat jalur umpan balik positif kanker payudara triple-negatif "sel mast—CD74—sel T responsif tumor—struktur limfoid tersier" yang mendorong pembunuhan imun presisi sel tumor oleh tubuh.

Efektivitas penanganan pasien resistan obat meningkat jauh: obat antialergi yang umum digunakan, natrium kromoglikat, membalikkan dilema resistensi imunoterapi

Untuk mengeksplorasi nilai terapi tertarget sel mast penyaji antigen, tim peneliti melakukan penggalian mendalam. Setelah sepenuhnya membuktikan potensi aktivasi imun sel jenis ini, tim peneliti menyertakan 484 pasien kanker payudara triple-negatif dan menemukan bahwa infiltrasi sel mast penyaji antigen pada tumor awal merupakan prediktor independen manfaat imunoterapi anti-PD-1, baik pada pasien primer maupun metastatik.

Selanjutnya, tim menyadari bahwa dibandingkan dengan subpopulasi sel mast lainnya, sel mast penyaji antigen menunjukkan fenotipe alergi yang lebih lemah dan perkembangan sel yang lebih lambat. Dengan memadukan 6 model mencit dan lebih dari 100 model kultur campuran organoid pasien manusia, mereka melakukan pembuktian paralel dan berulang pada dua platform percobaan dengan latar genetika berbeda. Mereka menemukan bahwa natrium kromoglikat, obat antialergi yang umum digunakan dalam klinik, memiliki nilai penerapan potensial dalam mendorong fungsi sel mast penyaji antigen dan membalikkan resistensi terhadap imunoterapi. Berdasarkan hal itu, tim peneliti meluncurkan platform penelitian klinis "Renaissance".

Di antara pasien yang disertakan dalam studi ini, 100% pernah menerima imunoterapi, 100% pernah menerima obat kemoterapi taksan, 90% pernah menerima terapi tertarget antivaskular, 40% memiliki lebih dari 3 metastasis, dan 30% pernah menerima lebih dari 2 lini penanganan. Saat ini kondisi tersebut dianggap hampir "tidak dapat disembuhkan" dalam praktik klinis. Dalam berbagai uji klinis yang dilakukan sebelumnya, tingkat efektivitas pasien seperti ini yang menerima penanganan lini lanjut hanya sekitar 10%; namun tingkat respons objektif tumor dari regimen kombinasi imun tertarget yang dipadukan dengan natrium kromoglikat mencapai 50%, dan tingkat efektivitas penanganan meningkat hampir 4 kali. Selain itu, keamanan regimen kombinasi ini terkendali, tidak ada reaksi merugikan baru yang teramati, dan pengelolaan klinis yang aman dapat dilakukan.

"Mengembangkan molekul atau inhibitor inovatif yang berpotensi hingga dapat digunakan dalam penerapan klinis nyata sering memerlukan waktu puluhan tahun," kata Jiang Yizhou. "Dalam rantai riset dan pengembangan obat yang berjangka panjang seperti saat ini, memanfaatkan obat yang sudah ada untuk menciptakan 'pukulan kombinasi' setelah mekanisme molekuler resistensi tumor dijelaskan merupakan solusi paling ekonomis dan efisien dalam praktik klinis. Platform 'Fuxing' adalah platform penerapan obat baru dan regimen baru pertama di dunia untuk pasien kanker payudara triple-negatif yang resistan imunoterapi; tujuan intinya adalah mentransformasi secara klinis strategi penanganan berpotensi inovatif yang ditemukan dalam riset dasar agar pasien benar-benar memperoleh manfaat. Dalam studi ini, regimen kombinasi natrium kromoglikat telah mencapai hasil yang menjanjikan dan diperkirakan akan segera digunakan dalam penerapan klinis."

Membangun platform penelitian translasi kanker payudara berciri Tiongkok: mendorong pengembangan dan penerapan obat baru, teknologi baru, dan solusi baru

Diketahui bahwa tim yang dipimpin Shao Zhimin mulai berupaya menyelesaikan persoalan penanganan presisi kanker payudara triple-negatif lebih dari sepuluh tahun lalu. Mereka secara mandiri mengembangkan dan membangun "model prognostik multigen" untuk kanker payudara triple-negatif; membangun kohort multi-omik kanker payudara triple-negatif terbesar di dunia, menggambar peta genetika kanker payudara triple-negatif terbesar di dunia, dan memelopori "strategi penanganan presisi kanker payudara triple-negatif berdasarkan 'klasifikasi empat subtipe Fudan'"...

Dalam rangkaian uji klinis seperti FUTURE, FUTURE-SUPER, BCTOP-A-01, dan CamRelief yang dilakukan atas dasar itu, tim peneliti menggunakan gagasan dan target baru yang ditemukan dalam riset dasar untuk mencapai eksplorasi awal solusi baru dari dasar ke klinis, serta membangun platform penelitian translasi kanker payudara khas Tiongkok guna mendorong riset dan pengembangan obat serta teknologi baru; efisiensi penanganan lini pertama pada pasien kanker payudara triple-negatif metastatik meningkat menjadi 81,3%, tertinggi di dunia pada periode yang sama.

Inovasi model penelitian "translasi balik" untuk kanker payudara triple-negatif dan pendirian platform penelitian "Renaissance" akan meruntuhkan sekat antara riset dasar dan penerapan klinis yang ada selama ini, serta lebih lanjut memandu praktik klinis imunoterapi presisi untuk kanker payudara triple-negatif.

Shao Zhimin mengatakan bahwa rumah sakit kanker tersebut juga memelopori pendirian Breast Cancer Precision Treatment Collaboration Group (BCTOP) yang bertujuan berkolaborasi dalam penelitian klinis multisenter tentang penanganan presisi kanker payudara, mendorong integrasi kedokteran dan industri, serta membangun platform penelitian translasi kanker payudara berciri Tiongkok. Diharapkan lebih banyak solusi orisinal Tiongkok dihasilkan untuk bermanfaat bagi pasien kanker payudara di seluruh dunia.

Wu Songyang, Jin hope, dan Liu Yin dari Departemen Bedah Payudara Fudan University Shanghai Cancer Center adalah penulis pertama bersama makalah ini, sedangkan Shao Zhimin dan Jiang Yizhou adalah penulis korespondensi bersama.