Nuevo avance en el tratamiento de precisión del cáncer de mama triple negativo: la conexión entre la investigación básica y la clínica, y los mastocitos que revierten la resistencia a la inmunoterapia

El cáncer de mama es en la actualidad el tumor maligno más frecuente entre las mujeres de todo el mundo. De todos ellos, el cáncer de mama triple negativo, que representa alrededor del 15% del total de la población con cáncer de mama, se considera el cáncer de mama más “agresivo” por su elevada malignidad y por la corta supervivencia de las pacientes. La inmunoterapia, representada por los inhibidores de PD-1, se ha convertido en un tratamiento importante del cáncer de mama triple negativo. Sin embargo, más del 50% de las pacientes desarrollará resistencia a la inmunoterapia. ¿Cómo pueden beneficiarse de la inmunoterapia estas pacientes resistentes a los fármacos? Este campo requiere una investigación en profundidad.

El 25 de junio de 2025, el equipo del profesor Shao Zhimin y del profesor Jiang Yizhou, del Departamento de Cirugía Mamaria del Fudan University Shanghai Cancer Center, publicó un artículo en la prestigiosa revista académica internacional Nature Medicine. Los hallazgos mostraron que, sobre la base de tecnología de inteligencia artificial (IA), el equipo integró información multimodal de 528 pacientes con cáncer de mama triple negativo e identificó por primera vez los mastocitos atípicos con presentación de antígenos (apMC) como un factor clave en la eficacia de la inmunoterapia anti-PD-1. Estas células pueden activar linfocitos T reactivos frente al tumor y favorecer las respuestas inmunitarias antitumorales.

El equipo de investigación también descubrió que el cromoglicato sódico, un fármaco antialérgico de uso clínico habitual, puede inducir mastocitos con presentación de antígenos y, con ello, revertir la resistencia a la inmunoterapia en los pacientes con tumores. A partir de este hallazgo, el equipo creó la primera plataforma mundial de investigación clínica para revertir la resistencia a la inmunoterapia en el cáncer de mama, denominada “Renaissance”, y llevó a cabo una investigación clínica sobre la estrategia inmunoterapéutica dirigida e innovadora de “cromoglicato sódico + inmunoterapia” en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico que habían presentado resistencia previa a la inmunoterapia y que apenas contaban ya con opciones de tratamiento. Los resultados muestran que la eficacia del tratamiento en las pacientes que recibieron esta pauta inmunitaria dirigida e innovadora aumentó de forma notable, desde alrededor del 10% antes hasta el 50%.

Shao Zhimin explicó que este estudio aborda los puntos críticos de la resistencia a la inmunoterapia en las pacientes con cáncer de mama triple negativo, se centra en el microambiente tumoral, explora y analiza los mecanismos moleculares de la resistencia a los fármacos y, con ello, perfecciona el modelo de investigación de “traslación inversa” de tipo “clínica-básica-clínica”, descubre el “código” clave para resolver los problemas clínicos, derriba la “barrera” que separa los mecanismos moleculares de la traslación clínica y ofrece una nueva esperanza para el tratamiento de precisión de las pacientes con cáncer de mama triple negativo que quedan “sin curación posible” tras la resistencia a la inmunoterapia.

Cubrir el vacío en la investigación sobre la resistencia a la inmunoterapia en el cáncer de mama más “agresivo”: primera identificación de los mastocitos con presentación de antígenos, antes ignorados

Shao Zhimin explicó que la ecología tumoral tiene una gran importancia en el comportamiento biológico molecular y en la respuesta al tratamiento de los tumores. El microambiente del cáncer de mama triple negativo es más complejo que el de otros subtipos de cáncer de mama, lo que dificulta la formulación de estrategias de tratamiento. La investigación sobre la resistencia a la inmunoterapia anti-PD-1 constituye un reto importante en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo.

Los mastocitos son un tipo de células inmunitarias humanas. Se localizan principalmente en los tejidos de barrera del organismo, como las mucosas, y desempeñan importantes funciones de regulación inmunitaria. Estudios previos han comprobado que las características de los mastocitos varían mucho entre tumores diferentes e incluso que, dentro de un mismo tumor, existen fenotipos claramente distintos. En el campo de la investigación del cáncer de mama triple negativo, ¿participan los mastocitos en la progresión tumoral, influyen en la evasión inmunitaria del tumor y cómo intervenir para revertir la resistencia a la inmunoterapia? Hasta la fecha, ninguna investigación lo ha dilucidado en profundidad.

Con este planteamiento, el equipo de investigación de Shao Zhimin y Jiang Yizhou combinó tecnología de inteligencia artificial (IA) y análisis de datos multimodales para integrar información multidimensional de pacientes de Asia, Europa y Estados Unidos y construir la primera cohorte de detección de alta resolución de cáncer de mama triple negativo recién tratado que se corresponde con la eficacia de la inmunoterapia, evitar los sesgos derivados de las diferencias en los tratamientos previos y en las metástasis tumorales, y lograr una identificación precisa de la compleja red de regulación del microambiente tumoral mamario.

El estudio encontró que los mastocitos del cáncer de mama triple negativo presentan una notable heterogeneidad sistémica y plasticidad fenotípica, y reveló por primera vez que se mantienen de forma estable en tres estados funcionales independientes en distintas poblaciones: metabolismo intenso, activación por sensibilización y presentación de antígenos; entre ellos, el grado de infiltración de mastocitos en el estado de presentación de antígenos se relaciona de forma significativa con el beneficio clínico de la inmunoterapia anti-PD-1.

Para profundizar en este mecanismo, el equipo de investigación comprobó, mediante un análisis preciso de la posición espacial de las células, que los mastocitos con presentación de antígenos se enriquecen de forma significativa en las estructuras linfoides terciarias del microambiente del cáncer de mama triple negativo y mantienen interacciones espaciales estrechas con los linfocitos T respondedores característicos del tumor. Al mismo tiempo, los mastocitos con presentación de antígenos expresan moléculas funcionales clave de la vía de presentación de antígenos, como MHC-II, CD40, CD80, CD86 e IL-12. Los modelos de investigación in vitro de referencia para la presentación de antígenos, OT-II y OT-I, confirman además que los mastocitos con presentación de antígenos pueden completar toda la cadena funcional de fagocitosis, procesamiento y presentación de antígenos, y activar linfocitos T reactivos específicos del tumor.

Además, el equipo de investigación construyó un modelo in vivo de referencia para la investigación celular utilizando animales de experimentación y ratones con knockout génico condicional Cpa3CreERT2Cd74fl/fl, y consolidó la vía de retroalimentación positiva “mastocitos-CD74-linfocitos T respondedores frente al tumor-estructuras linfoides terciarias” del cáncer de mama triple negativo, que impulsa la eliminación inmunitaria precisa de las células tumorales por parte del organismo.

La eficacia del tratamiento en las pacientes resistentes a los fármacos mejora notablemente: el cromoglicato sódico, un antialérgico de uso habitual, revierte el dilema de la resistencia a la inmunoterapia

Con el fin de explorar el valor de la terapia dirigida a los mastocitos con presentación de antígenos, el equipo de investigación realizó un análisis en profundidad. Tras demostrar plenamente el potencial de activación inmunitaria de este tipo de células, el equipo incluyó a 484 pacientes con cáncer de mama triple negativo y comprobó que la infiltración de mastocitos con presentación de antígenos en el tumor en la situación basal era un predictor independiente de beneficio de la inmunoterapia anti-PD-1, tanto en las pacientes con enfermedad primaria como en las que presentaban metástasis.

Posteriormente, el equipo observó que, en comparación con otras subpoblaciones de mastocitos, los mastocitos con presentación de antígenos mostraban fenotipos alérgicos más débiles y un desarrollo celular más tardío. Combinando 6 modelos de ratón y más de 100 modelos de cultivo mixto de organoides de pacientes humanos, realizaron demostraciones paralelas y repetidas en dos plataformas experimentales con antecedentes genéticos distintos. Comprobaron que el cromoglicato sódico, un fármaco antialérgico de uso clínico habitual, tiene un valor de aplicación potencial para favorecer la función de los mastocitos con presentación de antígenos y revertir la resistencia a la inmunoterapia. Sobre esta base, el equipo de investigación puso en marcha la plataforma de investigación clínica “Renaissance”.

Entre las pacientes incluidas en este estudio, el 100% había recibido inmunoterapia, el 100% había recibido quimioterapia con taxanos, el 90% había recibido terapia dirigida contra los vasos sanguíneos, el 40% presentaba más de 3 metástasis y el 30% había recibido más de 2 líneas de tratamiento. En la actualidad, estas pacientes se consideran prácticamente “sin curación posible” en la práctica clínica. En los distintos ensayos clínicos realizados en el pasado, la tasa de eficacia de estas pacientes con tratamientos de líneas posteriores era solo de alrededor del 10%; sin embargo, la tasa de respuesta tumoral objetiva de la pauta combinada de inmunoterapia dirigida junto con cromoglicato sódico fue de hasta el 50%, y la tasa de eficacia del tratamiento aumentó casi 4 veces. Además, la seguridad de esta pauta combinada es controlable, no se han observado reacciones adversas nuevas y es posible un manejo clínico seguro.

“Con frecuencia se necesitan decenas de años para desarrollar fármacos que puedan aplicarse en la práctica clínica real a partir de moléculas o inhibidores innovadores con potencial”, señaló Jiang Yizhou. “En la actual cadena de investigación y desarrollo de fármacos, de ciclos prolongados, la solución más económica y eficiente en la práctica clínica consiste en aprovechar fármacos ya existentes para crear una ‘combinación de golpes’ tras haber aclarado el mecanismo molecular de la resistencia tumoral. El propósito central de la plataforma ‘Fuxing’, la primera plataforma mundial de aplicación de nuevos fármacos y nuevas pautas para pacientes con cáncer de mama triple negativo resistente a la inmunoterapia, es trasladar a la clínica las estrategias de tratamiento con potencial de aplicación innovador descubiertas en la investigación básica, de modo que las pacientes se beneficien de verdad. En el estudio, la pauta de tratamiento combinada con cromoglicato sódico ha logrado resultados prometedores y se espera que pueda utilizarse rápidamente en la práctica clínica”.

Construir una plataforma de investigación traslacional del cáncer de mama con características chinas: impulsar el desarrollo y la aplicación de nuevos fármacos, nuevas tecnologías y nuevas soluciones

Se entiende que el equipo dirigido por Shao Zhimin comenzó hace más de diez años a trabajar para resolver el problema del tratamiento de precisión del cáncer de mama triple negativo. Desarrolló y estableció de forma independiente un “modelo pronóstico multigénico” para el cáncer de mama triple negativo; estableció la mayor cohorte multiómica del mundo de cáncer de mama triple negativo, trazó el mayor mapa genético del mundo del cáncer de mama triple negativo y fue pionero en una “estrategia de tratamiento de precisión del cáncer de mama triple negativo basada en la clasificación de cuatro subtipos de Fudan”…

En una serie de ensayos clínicos como FUTURE, FUTURE-SUPER, BCTOP-A-01 y CamRelief realizados sobre esta base, el equipo de investigación utilizó nuevas ideas y nuevas dianas descubiertas en la investigación básica para lograr una exploración preliminar de nuevas soluciones desde lo básico hasta lo clínico, y construyó una plataforma de investigación traslacional del cáncer de mama con características chinas que impulsa la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos y nuevas tecnologías; la eficacia del tratamiento de primera línea en las pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico aumentó hasta el 81.3%, la más alta del mundo en el mismo periodo.

La innovación del modelo de investigación de “traslación inversa” para el cáncer de mama triple negativo y la creación de la plataforma de investigación “Renaissance” permitirán derribar las barreras entre la investigación básica previa y la aplicación clínica, y guiarán aún más la práctica clínica de la inmunoterapia de precisión en el cáncer de mama triple negativo.

Shao Zhimin señaló que el hospital oncológico también lideró la creación del Grupo de Colaboración para el Tratamiento de Precisión del Cáncer de Mama (BCTOP), cuyo objetivo es colaborar en la investigación clínica multicéntrica sobre el tratamiento de precisión del cáncer de mama, impulsar la integración entre medicina e industria y construir una plataforma de investigación traslacional del cáncer de mama con características chinas. Se espera que se generen más soluciones originales chinas que beneficien a las pacientes con cáncer de mama de todo el mundo.

Wu Songyang, Jin Hope y Liu Yin, del Departamento de Cirugía Mamaria del Fudan University Shanghai Cancer Center, son los primeros autores conjuntos de este artículo, y Shao Zhimin y Jiang Yizhou son los autores corresponsables conjuntos.