Abrir la “caja negra” de la metástasis del cáncer de hígado al pulmón: los hallazgos del equipo de Fudan se publican en Science

La metástasis del carcinoma hepatocelular (en adelante, “cáncer de hígado”) es un problema clínico pendiente de resolver desde hace mucho tiempo. Alrededor del 25%-56% de los pacientes desarrolla metástasis extrahepática, y el pulmón, por ser el órgano diana a distancia afectado con más frecuencia, representa el 28%-55% de las metástasis extrahepáticas. La gran mayoría de las células tumorales diseminadas (Disseminated Tumor Cells, After DTC) entra en la circulación pulmonar y es reconocida y eliminada rápidamente por el sistema inmunitario innato. Solo un puñado de células latentes sobrevive, forma poco a poco micrometástasis y acaba evolucionando hacia macrometástasis letales. Sin embargo, la etapa de micrometástasis es casi imposible de captar en la práctica clínica. Cómo las células diseminadas evitan de forma temprana la vigilancia inmunitaria, cómo coevolucionan con el microambiente pulmonar y cuál es su mecanismo dinámico espaciotemporal completo han sido siempre una “caja negra” en el campo de la metástasis tumoral.

En la madrugada del 31 de julio, hora de Pekín, un equipo multidisciplinario dirigido por los académicos Fan Jia y Zhou Jian y el médico jefe adjunto Sun Yunfan, del Hospital Zhongshan de la Universidad de Fudan, junto con los investigadores Wu Liang y Xu Xun, del Laboratorio Nacional Clave de Tecnología de Análisis Multidimensional del Genoma y del Instituto de Investigación BGI, el Dr. Peng Haixiang, de Shanghai Dunhui Medical, y el profesor Cang Yong, de la Universidad ShanghaiTech, publicó en línea en Science el artículo titulado “Spatiotemporal Multi-Omics Uncover Tumor Ecosystem Dynamics During Metastatic Colonization”. Este estudio integró tecnología multiómica de alta precisión para construir un mapa espacio-temporal de la metástasis pulmonar del cáncer de hígado en ratón que abarca 9 puntos temporales consecutivos. Restauró por completo, por primera vez, todo el proceso de las células tumorales, desde la diseminación, la latencia, la reactivación y la proliferación hasta la macrometástasis. Fue pionero al dividir la metástasis y la colonización en cuatro etapas temporales y aclaró de forma sistemática las reglas de coevolución de las células tumorales y el microambiente pulmonar en la dimensión espacio-temporal.

Artículo publicado en línea (versión web)

Resumen del artículo (resumen gráfico)

Las cuestiones científicas pasan de la “regulación lineal unidireccional” a la “evolución colaborativa del sistema”

La investigación tradicional sobre la metástasis está profundamente arraigada en el pensamiento “reduccionista” y suele buscar un único gen impulsor o una vía de señalización lineal para construir una cadena causal del tipo “molécula A → fenotipo B”. Sin embargo, este estudio reveló una imagen más compleja de la metástasis: el destino de las células tumorales metastásicas no está determinado de forma unidireccional por su genoma interno, sino que se moldea repetidamente en un “diálogo” continuo con el microambiente pulmonar. En concreto, las células epiteliales alveolares pueden “educar” activamente a las DTC para que entren en un estado de latencia, mientras que las células tumorales también pueden remodelar a la inversa el microambiente inmunitario, construir activamente un nicho inmunitario “desértico” y reclutar macrófagos CX3CR1⁺ durante la etapa de transición de micrometástasis a macrometástasis; estos macrófagos reclutan a su vez células inmunosupresoras y proporcionan un “suelo” favorable para el crecimiento de las metástasis. Esta domesticación bidireccional y esta coevolución del tipo “el uno forma parte del otro” rompen el marco tradicional de “el tumor ataca activamente y el microambiente responde pasivamente”, y redefinen la colonización metastásica como un acontecimiento de evolución ecológica con participación de múltiples células y una cronología precisa, en lugar de una reacción en cascada lineal impulsada por un único gen.

Actualizar la estrategia de investigación de la “instantánea estática” al “continuo espacio-temporal”

Si el cambio de paradigma anterior modifica nuestra comprensión de “qué es la metástasis”, otra aportación de este estudio es establecer nuevas estrategias sobre “cómo estudiar la metástasis”. Los trabajos previos se basaban en su mayoría en el muestreo de unos pocos puntos temporales discretos en sistemas in vitro o in vivo, lo que equivale a usar unas pocas “instantáneas” para reconstruir una película larga, con la consiguiente pérdida de gran cantidad de información sobre el entorno espacial y de estados evolutivos de transición. Este estudio es el primero en incorporar series temporales continuas y el entorno espacial del microambiente como variables centrales independientes dentro de un marco de análisis sistemático: ya no se conforma con describir “qué moléculas hay en un momento dado”, sino que sigue de forma cuantitativa “cuándo, dónde y en qué orden ocurren”. Esta actualización de la dimensionalidad cognitiva, desde la “clasificación bidimensional” hasta el “continuo espacio-temporal”, permite a los investigadores no solo preguntar “qué diana es importante”, sino también “en qué etapa y en qué localización espacial resulta más eficaz la intervención”, e impulsa la investigación de la metástasis tumoral desde el “análisis de imagen fija” de la biología molecular hasta la “deducción dinámica” de la ecología espacio-temporal.

Se actualizan los conceptos de tratamiento: el “momento” y la “diana” de la prevención y el tratamiento de la metástasis son igual de importantes

Sobre la base de las leyes dinámicas del espacio y del tiempo descritas, el equipo de investigación propuso además un nuevo concepto de tratamiento con una orientación clínica directa. Mediante el rastreo de linajes se observó que la alta expresión de la fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH) (PHGDHhigh) constituye una “adaptación transitoria” de las DTC y no una “característica intrínseca”: la gran mayoría de las DTC que acaban formando macrometástasis han pasado por el estado PHGDHhigh, pero, una vez que la metástasis crece, la expresión de PHGDH se regula a la baja. Esto sugiere de forma contundente que el tratamiento antimetastásico debe aprovechar el “periodo de ventana adaptativo” de las DTC. El estudio introdujo una “ventana de intervención dinámica” para verificarlo: dirigirse a la regulación epigenética de las DTC (H3K27me3) en la etapa de micrometástasis para revertir el nicho “desértico”, o eliminar los macrófagos en el periodo de transición de micrometástasis a macrometástasis, puede inhibir de forma significativa la aparición de la metástasis, mientras que la intervención en otras etapas tiene escaso efecto: el momento de la intervención es tan importante como la diana de la intervención. Este hallazgo eleva la estrategia de tratamiento clínico desde la “búsqueda de la diana” hasta una decisión bidimensional de “diana + momento”.

En resumen, este estudio incorpora las series temporales y las interacciones espaciales en un marco de análisis sistemático y ya no se limita al marco bidimensional estático del “genotipo-fenotipo”. En su lugar, utiliza las series temporales y las interacciones espaciales como variables independientes para revelar de forma sistemática las reglas de transición de fase de la “coevolución bidireccional” de las células tumorales y el microambiente en un tiempo y un espacio continuos; mediante la verificación con ventanas de intervención dinámica demuestra que el momento de la intervención es tan importante como la diana de la intervención, y reconstruye la metástasis del cáncer, de un “problema de biología molecular”, en un “problema de ecología espacio-temporal y de dinámica de sistemas”: este paradigma de “descubrimiento” impulsado por una plataforma científica independiente y de gran escala marca la actualización cognitiva desde las historias “aditivas” de un solo gen hasta las leyes dinámicas “topológicas” de sistema. Este estudio establece la PHGDH y los macrófagos CX3CR1⁺ como dianas de intervención precisas para las micrometástasis tumorales, aporta una nueva estrategia para instaurar un tratamiento antimetastásico por etapas, cubre la laguna de investigación en la intervención clínica de las micrometástasis latentes y ofrece una nueva base teórica y una nueva dirección de traslación clínica para el diagnóstico y el tratamiento antimetastásicos de los tumores malignos y para la gestión y el control estratificados del riesgo de recidiva y metástasis.

Los autores corresponsables son los académicos Fan Jia y Zhou Jian y el médico jefe adjunto Sun Yunfan, del Hospital Zhongshan de la Universidad de Fudan; los investigadores Wu Liang y Xu Xun, del Laboratorio Estatal Clave de Tecnología de Análisis Multidimensional del Genoma y del Instituto de Investigación en Ciencias de la Vida BGI; el Dr. Peng Haixiang, de Dunhui Medical; y el profesor Cang Yong, de la Universidad ShanghaiTech. Los primeros autores conjuntos son el médico jefe adjunto Sun Yunfan, el Dr. Zhang Zefan, el Dr. Chen Junbing y el médico jefe Guo Wei, del Hospital Zhongshan de la Universidad de Fudan; el investigador asociado Zhong Yu, el Dr. Liu Shang y la Dra. Wang Chunqing, del Instituto de Investigación en Ciencias de la Vida BGI del Suroeste; y el Dr. Liu Yang, de la Universidad ShanghaiTech.

URL original: https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz7928